包含RPL554的液體吸入制劑制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種適合于通過吸入施用的液體藥物組合物，其包含稀釋劑和9,10?二甲氧基?2?(2,4,6?三甲基苯基亞氨基)?3?(N?氨基甲酰基?2?氨基乙基)?3,4,6,7?四氫?2H?嘧啶并[6,1?a]異喹啉?4?酮(RPL554)或其藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒的懸浮液。還描述了本發(fā)明專利技術(shù)的液體藥物組合物用于治療人體或動物體。

Liquid inhalation formulations comprising RPL554

The invention relates to a pharmaceutical composition suitable for use by liquid inhalation, comprising diluent and 9,10 two methoxy 2 (2,4,6 three methyl phenylimino) 3 (N carbamoyl 2 aminoethyl) 3,4,6,7 four 2H hydrogen pyrimido [6,1 a] isoquinoline 4 ketone (RPL554) suspension or pharmaceutically acceptable salt particles. A liquid pharmaceutical composition of the present invention is also described for the treatment of human or animal bodies.

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】包含RPL554的液體吸入制劑
本專利技術(shù)涉及包含呼吸式藥物的液體藥物組合物。
技術(shù)介紹
液體藥物組合物的毒代動力學(xué)特性是不可預(yù)測的。重要的是，正確地配制活性藥物成分(API)，使得當(dāng)組合物遞送至患者時提供安全、有效和受控的劑量。這對于吸入式組合物尤其如此。此外，液體藥物組合物必須具有可靠的長期穩(wěn)定性以確保在儲存后會維持組合物的劑量特征。這避免了不正確的劑量的施用。藥物組合物還必須配制為施藥對于患者并不是不愉快的，例如對于味道和酸度。RPL554(9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基亞氨基)-3-(N-氨基甲酰基-2-氨基乙基)-3,4,6,7-四氫-2H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮)是雙重PDE3/PDE4抑制劑，描述于WO00/58308中(有時也稱為RPL554)。作為組合的PDE3/PDE4抑制劑，RPL554具有抗炎和支氣管擴張活性，并且可用于治療諸如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸障礙。RPL554的結(jié)構(gòu)如下所示。通常優(yōu)選的是通過吸入施用RPL554，這歸因于其在治療呼吸障礙中的功效。有效的施用方法是霧化。Franciosi等公開了RPL554在檸檬酸鹽-磷酸鹽緩沖劑中的溶液(EfficacyandsafetyofRPL554,adualPDE3andPDE4inhibitor,inhealthyvolunteersandinpatientswithasthmaorchronicobstructivepulmonarydisease:findingsfromfourclinicaltrials,TheLancet:RespiratoryMedicine11/2013；1(9):714-27.DOI:10.1016/S2213-2600(13)70187-5)。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是，包含RPL554的用于吸入的最佳組合物是包含RPL554顆粒的懸浮液的液體藥物組合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)RPL554的懸浮液對于臨床環(huán)境具有非常理想的性質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多益處與包含稀釋劑和RPL554或其藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒的懸浮液的液體藥物組合物相關(guān)。與先前的制劑相比，例如與RPL554的溶液制劑相比時，本專利技術(shù)的液體藥物組合物具有顯著改善的性質(zhì)。關(guān)于毒代動力學(xué)性質(zhì)，已發(fā)現(xiàn)與溶液相比，懸浮液制劑具有緩釋特性。這可以減少必須對患者施用的治療次數(shù)。如由血漿Cmax和AUC值可見，還發(fā)現(xiàn)懸浮液允許施用更大劑量的RPL554。這也可以減少所需的施用頻率。本專利技術(shù)的液體藥物組合物還顯示出優(yōu)異的穩(wěn)定性，組合物在環(huán)境條件(25℃)下12個月后或在加速條件(40℃)下6個月后都沒有顯示出降解。在相同的條件下，在相當(dāng)?shù)娜芤航M合物中觀察到降解。組合物可以在環(huán)境條件(25℃/60％RH)下12個月后或在加速條件(40℃/75％RH)下6個月后都不顯示降解。因此，本專利技術(shù)提供了一種液體藥物組合物，其包含稀釋劑和9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基亞氨基)-3-(N-氨基甲酰基-2-氨基乙基)-3,4,6,7-四氫-2H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(RPL554)或其藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒的懸浮液。本專利技術(shù)還提供用于治療人體或動物體的本專利技術(shù)的液體藥物組合物。本專利技術(shù)的液體藥物組合物可用于治療或預(yù)防選自以下的疾病或病況：哮喘、過敏性哮喘、花粉癥、過敏性鼻炎、支氣管炎、肺氣腫、支氣管擴張、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、類固醇抵抗性哮喘、重度哮喘、兒童哮喘、囊性纖維化、肺纖維化、肺間質(zhì)纖維化、間質(zhì)性肺病、皮膚病、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、眼部炎癥、腦缺血、炎性疾病和自身免疫疾病。通常，所述疾病或病況為哮喘或COPD，更通常為COPD。本專利技術(shù)還提供了在對象中治療或預(yù)防如本文限定的疾病或病況的方法，所述方法包括對所述對象施用有效量的本專利技術(shù)的液體藥物組合物。附圖說明圖1–在用鹽水或RPL554溶液制劑處理的動物中累積產(chǎn)生總氣道阻力的50％增加的乙酰膽堿的激發(fā)濃度(PC)(乙酰膽堿RLPC50)：2h和5h時間點：將乙酰膽堿RLPC50對數(shù)轉(zhuǎn)換用于統(tǒng)計分析。未轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)的事后t檢驗顯示組與鹽水之間的差異。*非參數(shù)分析顯示了2h(1mg/mLRPL554溶液，P＝0.0190未調(diào)整)和5h(2.5mg/mL溶液，P＝0.0095未調(diào)整)與鹽水組之間的顯著差異。從左至右N值＝6，4，4，4，4(注：5h對照未繪制)。圖2–用載體或RPL554懸浮液制劑處理的動物中的乙酰膽堿RLPC50：2h和5h時間點：將乙酰膽堿RLPC50對數(shù)轉(zhuǎn)換用于統(tǒng)計分析(上圖)。非參數(shù)分析顯示了2h(10mg/mLRPL554懸浮液，P＝0.0268未調(diào)整)與載體對照組之間的顯著差異。通過組合載體數(shù)據(jù)(2+5h)重新分析數(shù)據(jù)揭示了總體顯著的支氣管保護(hù)(P＝0.0016)，這由利用2.5mg/mLRPL554懸浮液(2.52倍(1-5.72)，P<0.05)和10mg/mLRPL554懸浮液(4.67倍(2-11)，*P<0.05)相對于載體的顯著的支氣管保護(hù)程度所反映。在5h時間點，RPL55410mg/mL懸浮液引起顯著程度的支氣管保護(hù)(2.77倍(1.3-6.0)，*P<0.05)。(從左至右N＝8，4，4，3，6)(下圖)。圖3顯示了在約1.5mg的標(biāo)稱劑量水平下通過霧化器施用(i)懸浮液制劑或(ii)溶液制劑后來自健康人類志愿者的血漿中的RPL554平均濃度。具體實施方式RPL554的顆粒可具有用于適合吸入的液體藥物組合物的任何合適的尺寸。通常，RPL554的顆粒為微粉化顆粒。例如，RPL554的顆粒的Dv50(按體積計的平均粒徑)值可小于或等于10μm或者約0.1μm～約8μm。通常，所述顆粒具有Dv50值為約0.2μm～約5μm的粒徑分布。更通常地，RPL554顆粒具有Dv50值為約0.7μm～約3.0μm的粒徑分布。例如，RPL554顆粒可具有Dv50值為0.9μm～1.7μm或者為1.7μm～2.7μm的粒徑分布。通常，RPL554顆粒具有Dv50值為約1.1μm～約2.6μm的粒徑分布。Dv50值是體積分布的平均粒徑。因此，一半體積的顆粒歸入直徑小于Dv50值的顆粒，一半體積的顆粒歸入直徑大于Dv50值的顆粒。這是描述粒徑分布的公知方式。所述顆粒通常具有Dv10值為約0.4μm～約1.0μm的粒徑分布。所述顆粒通常具有Dv90值為約2.0μm～約4.0μm的粒徑分布。Dv10值反映其中10％體積的樣品為粒徑小于Dv10值的顆粒時的粒徑。Dv90值反映其中90％體積的樣品為粒徑小于Dv90值的顆粒時的粒徑。用于測量Dv50值的技術(shù)通常是激光衍射。例如，如通過激光衍射測得的，RPL554顆粒通常具有Dv50值為約0.2μm～約5μm的粒徑分布。粒徑分布分析可利用與濕分散池結(jié)合的MalvernSpraytec通過激光衍射進(jìn)行。通常，MalvernSpraytec的儀器參數(shù)如下：·顆粒–標(biāo)準(zhǔn)不透明顆粒；·折射率顆粒–1.50；·折射率(虛部)–0.50；·顆粒密度–1.00；·分散劑的折射率–1.33；·控制器單元–1000RPM；·測量類型–定時；·初始采樣時間–30s；·遮蔽本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點】
一種適合于通過吸入施用的液體藥物組合物，其包含稀釋劑和9,10?二甲氧基?2?(2,4,6?三甲基苯基亞氨基)?3?(N?氨基甲酰基?2?氨基乙基)?3,4,6,7?四氫?2H?嘧啶并[6,1?a]異喹啉?4?酮(RPL554)或其藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒的懸浮液。

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2014.09.15 GB 1416274.7;2015.03.19 GB 1504662.61.一種適合于通過吸入施用的液體藥物組合物，其包含稀釋劑和9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基亞氨基)-3-(N-氨基甲酰基-2-氨基乙基)-3,4,6,7-四氫-2H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(RPL554)或其藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒的懸浮液。2.如權(quán)利要求1所述的液體藥物組合物，其中，RPL554的顆粒具有Dv50(按體積計的平均粒徑)值為約0.2μm～約5μm的粒徑分布。3.如權(quán)利要求1或2所述的液體藥物組合物，其中，RPL554的顆粒具有Dv50值為約0.7μm～約2.5μm的粒徑分布。4.如前述權(quán)利要求中任一項所述的液體藥物組合物，其中，所述液體藥物組合物中RPL554的顆粒的濃度為約0.01mg/mL～約40mg/mL。5.如前述權(quán)利要求中任一項所述的液體藥物組合物，其中，所述組合物的pH為約6～約8。6.如前述權(quán)利要求中任一項所述的液體藥物組合物，其還包含一種或多種表面活性劑。7.如權(quán)利要求6所述的液體藥物組合物，其中，所述一種或多種表面活性劑選自一種或多種非離子型表面活性劑。8.如權(quán)利要求6或7所述的液體藥物組合物，其中，所述一種或多種表面活性劑選自聚氧乙烯二醇脫水山梨糖醇烷基酯和脫水山梨糖醇烷基酯。9.如前述權(quán)利要求中任一項所述的液體藥物組合物，其還包含一種或多種緩沖劑。10.如權(quán)利要求9所述的液體藥物組合物，其中，所述一種或多種緩沖劑選自檸檬酸鹽或磷酸鹽緩沖劑。11.如前述權(quán)利要求中任一項所述的液體藥物組合物，所述組合物包含：(a)RLP554的顆粒，其濃度為約0.01mg/mL～約40mg/mL；(b)一種或多種表面活性劑，其濃度為約0.01mg/mL～約5mg/mL；和(c)緩沖劑，其濃度為約5mg/mL～約20mg/mL。12.如前述權(quán)利要求中任一項所述的液體藥物組合物，其中，所述組合物還包含張力調(diào)節(jié)劑，可選的是，其中所述張力調(diào)節(jié)劑為氯化鈉。13.如前述權(quán)利要求中任一項所述的液體藥物組合物...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：P·L·斯帕戈，E·J·弗倫奇，P·A·海伍德，
申請(專利權(quán))人：維羅納制藥公司，
類型：發(fā)明
國別省市：英國,GB