一種替戈拉生中間體的制備方法技術

本發明專利技術提供一種替戈拉生中間體化合物的新的制備方法，以化合物5為原料，通過簡單的化學反應可以得到中間體化合物1，進一步通過一步反應得到替戈拉生，反應步驟少，收率高。收率高。收率高。

【技術實現步驟摘要】
一種替戈拉生中間體的制備方法


[0001]本專利技術屬于藥物化學領域，具體涉及一種替戈拉生中間體的制備。

技術介紹

[0002]替戈拉生，由CJ Health Care在韓國研發并于2018年7月在韓國成功上市銷售，主要用于治療胃食管反流疾病和糜爛性食管炎的治療。替戈拉生的化學名為7
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[[(4S)
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5,7
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二氟
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3,4
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二氫
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2H
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苯并吡喃
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基]氧基]?
N,N,2
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三甲基
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1H
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苯并咪唑
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甲酰胺，CAS號為942195
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55
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3，化學結構如下：
[0003][0004]專利CN111303131A公開一種替戈拉生的制備方法，反應瓶中加入4
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溴
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N,N,2
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三甲基
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1H
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苯并[d]咪唑
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甲酰胺、(S)
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5,7
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二氟
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3,4
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二氫
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2H
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色原烯
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醇、碘化亞銅、叔丁醇鈉和N1,N2
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雙(苯基乙基)草酰二胺，氮氣置換三次，然后加入無水N,N
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二甲基甲酰胺,反應體系再次氮氣置換三次。隨后，攪拌加熱至85℃反應24h。反應結束后，自然降至室溫。加入乙酸乙酯稀釋，劇烈攪拌0.5小時后通過硅藻土過濾。濾液減壓下脫溶去除有機溶劑。殘余物柱層析純化(乙酸乙酯/庚烷)得到替戈拉生。具體合成路線如下：
[0005][0006]在上述專利的替戈拉生合成過程中，并沒有公開中間體4
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溴
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N,N,2
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三甲基
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1H
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苯并[d]咪唑
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甲酰胺的合成方法，現有技術中也沒有記載該化合物的合成。因此需要開發一種合成該中間體的方法。

技術實現思路

[0007]基于上述技術問題，本專利技術提供一種替戈拉生中間體的制備方法，該中間體可用于合成替戈拉生，減少反應步驟，降低成本。
[0008]本專利技術提供一種替戈拉生中間體化合物的制備方法，中間體化合物為4
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溴
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N,N,2
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三甲基
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1H
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苯并[d]咪唑
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甲酰胺，結構式如式1所示：
[0009][0010]中間體化合物式1的制備方法如下所示，包括化合物5經溴代、成環、中和反應得到化合物1。
[0011][0012]優選的，溴代反應通過溴代試劑進行，溴代試劑包括N
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溴代丁二酰亞胺。
[0013]優選的，成環反應為化合物4和乙酸在氯化亞錫作用下進行。
[0014]優選的，化合物3與二甲胺或其鹽進行中和反應得到化合物1。
[0015]優選的，化合物3經水解反應得到化合物2后，再與二甲胺反應得到化合物1。
[0016][0017]優選的，化合物3在堿性條件進行水解反應。
[0018]本專利技術提供的中間體化合物1可用于合成替戈拉生，包括將化合物1與化合物7，(S)
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5,7
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二氟
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3,4
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二氫
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2H
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色原烯
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醇，反應得到替戈拉生。
[0019][0020]本專利技術提供一種替戈拉生中間體式1的制備方法，可用于合成替戈拉生，相較于化合物專利合成替戈拉生的制備方法，減少反應步驟，降低成本，提高收率，有利于工業化生產。
附圖說明
[0021]圖1為化合物1的HPLC圖譜；
[0022]圖2為替戈拉生的HPLC圖譜。
具體實施方式
[0023]以下結合附圖實施例對本專利技術作進一步詳細描述。
[0024]實施例1：
[0025]化合物4的合成：
[0026]在化合物6(10g)的乙腈(200mL)溶液中加入N
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溴代丁二酰亞胺(10.02g)，此混合液在80℃下攪拌反應3小時，待反應完全后，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干得到黃色固體化合物5(12.98g,)。收率：92.6％。
[0027]實施例2：
[0028]化合物3的合成：
[0029]在化合物4(14.3g)的乙酸(50mL)溶液中加入氯化亞錫(29.57g),此混合液在80℃下攪拌反應5小時，待反應完全后，加入飽和碳酸氫鈉調節pH至7
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8，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾、旋干得到固體化合物3(12.51g)。收率：89.4％。
[0030]實施例3：
[0031]化合物2的合成
[0032]在化合物3(25g)的四氫呋喃/水/甲醇(350mL,4:2:1)溶液中加入NaOH(11.15g)，此混合液在60℃下攪拌反應過夜，加入6M HCl(55mL)調節pH至3，有大量固體析出，攪拌20min，過濾烘干，得到灰白色固體化合物2(22.46g)。收率：94.8％。
[0033]實施例4：
[0034]化合物1的合成：
[0035]在化合物2(23.7g)的二氯甲烷(600mL)溶液中加入三乙胺(28.21g)、2
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(7
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偶氮苯并三氮唑)
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四甲基脲六氟磷酸酯(52.99g)和鹽酸二甲胺(9.09g)，此混合液在室溫下攪拌反應過夜，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干得到淺黃色固體化合物1(23.60g)。收率：90.3％。
[0036]實施例5：
[0037]化合物1的合成：
[0038]在化合物3(25g)的四氫呋喃/水/甲醇(350mL,4:2:1)溶液中加入二甲胺(8.98g)、甲醇鈉(27.5g)和氨基鈉(28.7g)，在室溫下攪拌反應過夜，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干得到淺黃色固體化合物1(22.5g)。收率：88.7％
[0039]實施例6：
[0040]替戈拉生的合成：
[0041]在反應瓶中加入化合物1(2.4g)、化合物7(2.3g)、碘化亞銅(100mg)、叔丁醇鈉(1.5g)和N,N
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雙(苯基乙基)草酰二胺(150mg)，在氮氣氣氛下，加入無水的N,N
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二甲基甲酰胺(15mL)，攪本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種替戈拉生中間體化合物的制備方法，其特征在于化合物5經溴代、成環、中和反應得到化合物1，2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，化合物5與溴代試劑進行溴代反應得到化合物4。3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，溴代試劑包括N
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溴代丁二酰亞胺。4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，化合物4和乙酸在氯化亞錫作用下進行成環反應得到化合物3。5.根據權利要求1所述的制備方法，...

【專利技術屬性】
技術研發人員：周長岳，姜協峰，曹雨倩，
申請(專利權)人：浙江美諾華藥物化學有限公司，
類型：發明
國別省市：