【技術實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術涉及藥物中間體，具體指一種依度沙班中間體的合成方法。
技術介紹
1、依度沙班為凝血因子阻滯劑，是全球范圍內首個上市的口服給藥的抗凝血藥物，由日本第一三共株式會社研制，于2011年7月在日本上市并收錄于基本藥品目錄，2018年獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準，在我國也被稱為“艾多沙班”。
2、目前，4,5,6,7-四氫-5-甲基噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽的主要合成路線已經由美國專利us9233980b2披露，如圖1。該路線以n-甲基-4-哌啶酮為起始原料，與單氰胺水溶液和單質硫環(huán)合得到相應的噻唑胺109c2-00；與氫溴酸成鹽得到109c2-10；用亞硝酸鈉氫溴酸通過重氮化反應將氨基轉化成相應的溴代物109c3-00；在深冷條件下，用正丁基鋰與二氧化碳氣體制備得到109c6-10；用鹽酸中和并成鹽得到化合物109c6-20。該路線需要用到易燃易爆的單質硫；需要用到深冷條件并且需用到昂貴且極容易著火的正丁基鋰。從生產安全的角度講存在的隱患較多，且不利于控制成本，不適合于工業(yè)化規(guī)模的生產。
3、美國專利申請us2005119486a1披露了另外一種合成路線，如圖2。該路線以n-boc-4-哌啶酮為起始原料，與單氰胺水溶液和單質硫環(huán)合得到109j1-00；用亞硝酸叔丁酯和溴化物通過重氮化反應將氨基轉化成相應的溴代物109j2-00；脫去boc保護基得到109j3-00；再與碘甲烷進行n-烷基化反應得到109c3-00；在深冷條件下，用正丁基鋰與二氧化碳氣體制備得到109c6-10；用鹽酸中和
4、美國專利申請us2005119486a1也披露了一種合成路線，如圖3。該路線以4-氨基吡啶為起始原料與boc-酸酐反應得到109η1-00；在深冷條件下用正丁基鋰與單質硫的組合制備得到化合物109h?1-00；與甲酸關環(huán)反應得到化合物109h3-00；再與碘甲烷反應得到化合物109h4-10；經硼氫化鈉還原得到109c4-00；再次在深冷條件下，用正丁基鋰與二氧化碳氣體制備得到109c6-10；用鹽酸中和并成鹽得到化合物109c6-20。該路線兩次用到深冷條件并且用到昂貴且極容易著火的正丁基鋰；需用到易燃易爆的單質硫；需用二氧化碳氣體作為羧基化來源；需用到沸點極低且昂貴的碘甲烷作為n-烷基化試劑。從生產安全的角度講存在的隱患較多，不利于控制成本，不適合于工業(yè)化規(guī)模的生產。
5、因此，對于目前4,5,6,7-四氫-5-甲基噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽的合成方法，有待于做進一步的改進。
技術實現(xiàn)思路
1、本專利技術所要解決的技術問題是針對現(xiàn)有技術的現(xiàn)狀，提供一種依度沙班中間體4,5,6,7-四氫-5-甲基噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽的合成方法，該方法主要通過開發(fā)出新的4,5,6,7-四氫-5-甲基-噻唑并[5,4-c]吡啶的合成路線獲得，4,5,6,7-四氫-5-甲基-噻唑并[5,4-c]吡啶再與三氯乙酰氯經傅克酰基化及水解反合成4,5,6,7-四氫-5-甲基噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽，該方法工藝操作安全、反應條件溫和、后處理簡單，產品收率高，具備工業(yè)化價值。
2、本專利技術解決上述技術問題所采用的技術方案為：
3、一種依度沙班中間體的合成方法，包括以下步驟：
4、(1)以n-甲基-4-哌啶酮為原料，在醋酸的作用下，與鹵代物進行反應，合成化合物ⅴ，
5、
6、其中，x為鹵素或可離去基團，r為甲基、乙基、叔丁氧羰基、芐氧羰基中的一種。
7、(2)在溶劑中，硫代甲酰胺與化合物ⅴ反應，合成化合物ⅳ；
8、
9、(3)在c1～c4直鏈支鏈醇溶劑及堿中，類鹵仿與化合物ⅳ反應，合成化合物ⅲ；
10、
11、(4)在c1～c4直鏈支鏈醇溶劑中，加入化合物ⅲ與氫氧化鋰一水合物反應，合成化合物ⅱ；
12、
13、(5)在c1～c4直鏈支鏈醇溶劑(本專利技術優(yōu)選乙醇)中，加入化合物ⅱ與酸反應，合成化合物ⅰ，
14、
15、化合物ⅰ即為目標產物4,5,6,7-四氫-5-甲基噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽。
16、優(yōu)選地，所述的x選自氯、溴、碘或可離去基團甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯；所述的r為叔丁氧羰基或芐氧羰基。
17、優(yōu)選地，步驟(2)中，所述的溶劑為1，4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲苯、乙醚中的一種或多種，步驟(2)中依次經過鹵代反應、硫代甲酰胺環(huán)合、脫保護基、上甲基反應得到化合物iv，即4,5,6,7-四氫-5-甲基-噻唑并[5,4-c]吡啶。
18、優(yōu)選地，步驟(3)中，所述的堿選自三乙胺、n,n-二異丙基乙胺、吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀；所述的溶劑選自二氯甲烷、甲苯、乙腈中的一種或多種。
19、優(yōu)選地，步驟(5)中，所述的酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸、對甲苯磺酸、草酸。
20、優(yōu)選地，步驟(1)中，所述n-甲基-4-哌啶酮與鹵代物的摩爾比為1:1.0～1:2.0。
21、優(yōu)選地，步驟(1)中的反應溫度為0～80℃。
22、優(yōu)選地，步驟(2)中的反應溫度為25～80℃。
23、優(yōu)選地，步驟(2)中，所述的化合物ⅴ為α-鹵代羰基物，其與硫代甲酰胺的摩爾比為1:1.0～1:2.0。
24、與現(xiàn)有技術相比，本專利技術的優(yōu)點在于：本專利技術以n-甲基-4-哌啶酮為原料，經鹵代反應，硫代甲酰胺環(huán)合，再經傅克酰基化以及水解反應合成4,5,6,7-四氫-5-甲基噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽。反應過程中，以硫代甲酰胺環(huán)合，省去了現(xiàn)有的重氮危險反應，工藝操作安全；同時，由于省去了重氮反應，后處理無需大量的堿來調節(jié)ph而產生大量高鹽廢水，后處理步驟簡單，降低了對環(huán)境的負擔；本專利技術反應成本低、產物純度高及收率高，具備較高的工業(yè)化價值。
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1.一種依度沙班中間體的合成方法，其特征在于包括以下步驟：
2.根據(jù)權利要求1所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于：所述的X選自氯、溴、碘或可離去基團甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯；所述的R為叔丁氧羰基或芐氧羰基。
3.根據(jù)權利要求2所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于：步驟(2)中，所述的溶劑為1，4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲苯、乙醚中的一種或多種，步驟(2)中依次經過鹵代反應、硫代甲酰胺環(huán)合、脫保護基、上甲基反應得到化合物IV，即4,5,6,7-四氫-5-甲基-噻唑并[5,4-C]吡啶。
4.根據(jù)權利要求1所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于：步驟(3)中，所述的堿選自三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀；所述的溶劑選自二氯甲烷、甲苯、乙腈中的一種或多種。
5.根據(jù)權利要求1所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于：步驟(5)中，所述的酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸、對甲苯磺酸、草酸。
6.根據(jù)權利要求1～6中任一項所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于：步驟
7.根據(jù)權利要求1～6中任一項所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于：步驟(1)中的反應溫度為0～80℃。
8.根據(jù)權利要求1～6中任一項所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于：步驟(2)中的反應溫度為25～80℃。
9.根據(jù)權利要求1～6中任一項所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于：步驟(2)中，所述的化合物Ⅴ為α-鹵代羰基物，其與硫代甲酰胺的摩爾比為1:1.0～1:2.0。
...【技術特征摘要】
1.一種依度沙班中間體的合成方法，其特征在于包括以下步驟：
2.根據(jù)權利要求1所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于：所述的x選自氯、溴、碘或可離去基團甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯；所述的r為叔丁氧羰基或芐氧羰基。
3.根據(jù)權利要求2所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于：步驟(2)中，所述的溶劑為1，4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲苯、乙醚中的一種或多種，步驟(2)中依次經過鹵代反應、硫代甲酰胺環(huán)合、脫保護基、上甲基反應得到化合物iv，即4,5,6,7-四氫-5-甲基-噻唑并[5,4-c]吡啶。
4.根據(jù)權利要求1所述的依度沙班中間體的合成方法，其特征在于：步驟(3)中，所述的堿選自三乙胺、n,n-二異丙基乙胺、吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀；所述的溶劑選自二氯甲烷、甲苯、乙腈中的一...
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：姚成志，龍成敏，董華榮，王亞平，陳英，
申請(專利權)人：浙江美諾華藥物化學有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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