一種尼可剎米氮氧化物雜質(zhì)的制備制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了一種尼可剎米氮氧化物雜質(zhì)的制備方法

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
一種尼可剎米氮氧化物雜質(zhì)的制備


[0001]本專利技術(shù)涉及醫(yī)藥藥物
，尤其涉及一種尼可剎米氮氧化物雜質(zhì)的制備方法
。

技術(shù)介紹

[0002]尼可剎米是人工合成的呼吸興奮劑，主要用于中樞性呼吸抑制及循環(huán)衰竭
、
嗎啡中毒
、
嚴(yán)重傳染病所致的呼吸衰竭的解救
。
尼可剎米能直接興奮延髓呼吸中樞，使呼吸加深加快，也可通過刺激頸動脈竇和主動脈體的化學(xué)感受器，反射性地興奮呼吸中樞，并提高呼吸中樞對二氧化化碳的敏感性
。
對大腦皮質(zhì)
、
血管運動中樞及脊髓也有較弱的興奮作用，對其他器官則無直接興奮作用
。
尼可剎米具有作用溫和
、
安全范圍大
、
毒性較小的特點
。
[0003]尼可剎米，化學(xué)名稱為
N,N
?
二乙基煙酰胺，具體結(jié)構(gòu)如式
(Ⅱ)
：
[0004][0005]出于對人體給藥安全考慮，尼可剎米的雜質(zhì)研究及雜質(zhì)含量控制至關(guān)重要
。
目前沒有找到或極少尼可剎米氮氧化物的相關(guān)制備文獻，因此，該氮氧化物雜質(zhì)對照品的制備，對尼可剎米的質(zhì)量研究具有重要的意義
。

技術(shù)實現(xiàn)思路

[0006]本專利技術(shù)的目的在于提供一種尼可剎米氮氧化物雜質(zhì)的制備方法，尼可剎米氮氧化物雜質(zhì)是尼可剎米的降解雜質(zhì)，對尼可剎米的質(zhì)量有影響，其化合物結(jié)構(gòu)如式
(Ⅰ)
：
[0007][0008]為了實現(xiàn)上述專利技術(shù)目的，本專利技術(shù)提供以下技術(shù)方案：
[0009]本專利技術(shù)提供了一種尼可剎米氮氧化物雜質(zhì)的制備方法
。
本專利技術(shù)的技術(shù)方案為以下操作：以尼可剎米為原料，加入有機溶劑，在氧化劑氧化下，制得尼可剎米氮氧化物雜質(zhì)
。
[0010]上述技術(shù)方案中，尼可剎米與氧化劑的摩爾比為
1:1.2
～
1:4
，優(yōu)選
1:1.5
～
1:2.5。
[0011]上述技術(shù)方案中，所用的有機溶劑為二氯甲烷
、
乙醇
、
乙酸的一種或多種
。
[0012]上述技術(shù)方案中，所用的氧化劑為
30
％雙氧水
、
間氯過氧苯甲酸的一種
。
優(yōu)選氧化
劑為
30
％雙氧水
。
[0013]上述技術(shù)方案中，反應(yīng)溫度為0?
80℃
，優(yōu)選
10
～
50℃。
[0014]上述技術(shù)方案中，反應(yīng)時間為5～
30h
，優(yōu)選
10
～
20h。
[0015]本專利技術(shù)所用試劑及原料均市售易得
。
[0016]本專利技術(shù)采用的技術(shù)方案的有益效果為合成方法操作簡單，反應(yīng)條件溫和，無高溫高壓步驟，反應(yīng)轉(zhuǎn)化徹底收率高，本方法中溶劑
、
氧化劑常見易得
。
[0017]式
(Ⅰ)
化合物純度高，可以作為尼可剎米質(zhì)量控制中符合要求的雜質(zhì)對照品
。
附圖說明
[0018]圖1為尼可剎米氮氧化物雜質(zhì)Ⅰ的1H NMR
圖譜
。
[0019]圖2為尼可剎米氮氧化物雜質(zhì)Ⅰ的
MS
圖譜
。
[0020]圖3為尼可剎米氮氧化物雜質(zhì)Ⅰ的
HPLC
圖譜
。
[0021]圖4為尼可剎米氮氧化物雜質(zhì)Ⅰ的制備方法
。
具體實施方式
[0022]本專利技術(shù)提供了一種尼可剎米氮氧化物雜質(zhì)的制備方法
。
[0023][0024]下面結(jié)合實施例對本專利技術(shù)提供的技術(shù)方案進行詳細(xì)的說明，但是不能把它們理解為對本專利技術(shù)保護范圍的限定
。
[0025]實施例1[0026]將尼可剎米
(10g
，
0.056mol)、
二氯甲烷
(100mL)、
間氯過氧苯甲酸
(19.4g
，
0.112mol)
加入至反應(yīng)燒瓶中，
25
～
35℃
攪拌反應(yīng)
15h
后，
TLC
點板顯示原料基本反應(yīng)完全
。
反應(yīng)液減壓除去二氯甲烷，濃縮得到淡黃色固體粗品
。
利用硅膠柱層析分離純化得到淡黃色固體產(chǎn)物
8.9g
，收率
81.7
％，純度
94.38
％
。
[0027]實施例2[0028]將尼可剎米
(10g
，
0.056mol)、
乙醇
(100mL)、
間氯過氧苯甲酸
(19.4g
，
0.112mol)
加入至反應(yīng)燒瓶中，
20
～
40℃
攪拌反應(yīng)
20h
后，
TLC
點板顯示原料基本反應(yīng)完全
。
反應(yīng)液減壓除去乙醇，濃縮得到淡黃色固體粗品
。
利用硅膠柱層析分離純化得到淡黃色固體產(chǎn)物
9.3g
，收率
85.3
％，純度
93.28
％
。
[0029]實施例3[0030]將尼可剎米
(10g
，
0.056mol)、
乙醇
(100mL)、30
％雙氧水
(15.9g
，
0.14mol)
加入至反應(yīng)燒瓶中，
40
～
50℃
攪拌反應(yīng)
24h
后，
TLC
點板顯示原料基本反應(yīng)完全
。
反應(yīng)液減壓除去乙醇，濃縮得到淡黃色固體粗品
。
利用硅膠柱層析分離純化得到淡黃色固體產(chǎn)物
8.1g
，收率
74.3
％，純度
96.28
％
。
[0031]實施例4[0032]將尼可剎米
(10g
，
0.056mol)、
乙醇
(100mL)、
乙酸
(10mL)
，
30
％雙氧水
(15.9g
，
0.14mol)
加入至反應(yīng)燒瓶中，
50
～
60℃
攪拌反應(yīng)
24h
后，
TLC
點板顯示原料基本反應(yīng)完全
。
反應(yīng)液減壓除去乙醇，濃縮得到淡黃色固體粗品
。
利用硅膠柱層析分離純化得到淡黃色固體產(chǎn)物
8.6g
，收率
78.9
％，純度
9本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】

【技術(shù)特征摘要】
1.
一種尼可剎米氮氧化物
(Ⅰ)
的制備方法，其特征在于，以尼可剎米為原料，加入有機溶劑，在氧化劑氧化下制得尼可剎米氮氧化物雜質(zhì)：
2.
根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法：尼可剎米與氧化劑的摩爾比為
1:1.2
～
1:4。3.
根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法：尼可剎米與氧化劑的摩爾比為
1:1.5
～
1:2.5。4.
根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法：其特征在于，所用...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張宇，徐東，龍少波，涂喜峰，
申請(專利權(quán))人：浙江美諾華藥物化學(xué)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：