本發明專利技術涉及一種氟苯尼考二聚體雜質的合成方法，氟苯尼考二聚體雜質的合成方法包括以下步驟：(1)化合物Ⅳ和對硝基苯磺酰氯反應得到化合物Ⅲ；(2)化合物Ⅲ和氟苯尼考胺反應，在酸性條件下裂解得到化合物Ⅰ，化合物Ⅰ即為目標產物。本發明專利技術采用兩步合成法合成二聚體雜質化合物Ⅰ，其中，第二步反應中得到化合物Ⅱ可不經分離直接在酸性條件下處理得到化合物Ⅰ，反應條件要求低，大大簡化了制備過程，操作簡單，產物純度高，達到97％，簡單純化即可用于雜質的定性定量分析。定性定量分析。定性定量分析。
【技術實現步驟摘要】
一種氟苯尼考二聚體雜質的合成方法
[0001]本專利技術涉及化學制藥
，具體指一種氟苯尼考二聚體雜質的合成方法。
技術介紹
[0002]氟苯尼考(Florfenicol)，化學名為2,2
?
二氯
?
N
?
{(1S,2R)
?1?
氟甲基
?2?
羥基
?2?
[4
?
(甲磺酰基)苯基]乙基}乙酰胺，是美國Schering
?
Plough公司研發的獸用抗菌藥，1990年首次在日本上市，商品名為Nuflor。由于抗菌譜廣，吸收良好，體內殘留量低，現已廣泛應用于豬、牛、魚類及禽類的細菌性疾病的治療。2,2
?
二氯
?
N
?
[3
?
(1,3
?
二羥基
?1?
[4
?
(甲磺?；?苯基]?
丙基
?2?
氨基)]?1?
羥基
?1?
[4
?
(甲磺?；?苯基]丙基乙酰胺(VI
?
a)和2,2
?
二氯
?
N
?
[3
?
(3
?
氟
?1?
羥基
?1?
[4
?
(甲磺?；?苯基]?
丙基
?2?
氨基)]?1?
羥基
?1?
[4
?
(甲磺?；?苯基]丙基乙酰胺是氟苯尼考(VI
?
b)的二聚體雜質，具有相似的骨架結構。
[0003]授權公告號為CN111333553B的中國專利技術專利《一種氟苯尼考二聚體雜質的合成方法》(申請號：CN202010158984.1)披露了方案，其包括以下步驟：(1)化合物I和化合物II通過亞胺化反應得到中間體III；(2)步驟(1)中得到的中間體III與還原劑進行還原反應，得到中間體IV；(3)將步驟(2)中得到的中間體IV進行脫保護反應，得到中間體V；(4)將步驟(3)中得到的中間體V和二氯乙酰氯在堿的作用下進行?；磻?，得到氟苯尼考二聚體雜質。該合成方法可以大量合成氟苯尼考二聚體雜質，對氟苯尼考的質量和雜質研究意義重大，可以用于氟苯尼考生產中雜質的定性和定量分析，為氟苯尼考的用藥安全提供保障。
[0004]但是，上述反應需要4步完成，反應多條件嚴格，操作復雜，并且所用到的原料化合物I不易得到，需要通過其他路線合成制備，實際總反應步驟較長，不易合成。
技術實現思路
[0005]本專利技術所要解決的技術問題是針對現有技術的現狀，提供一種反應條件要求低、操作簡單的氟苯尼考二聚體雜質的合成方法。
[0006]本專利技術解決上述技術問題所采用的技術方案為：
[0007]一種氟苯尼考二聚體雜質的合成方法，包括以下步驟：
[0008](1)化合物Ⅳ和對硝基苯磺酰氯反應得到化合物Ⅲ；
[0009][0010](2)化合物Ⅲ和化合物X縮合反應，在35％乙醇水溶液中水解得到目標化合物Ⅰ。
[0011][0012]R為羥基或者氟；
[0013]優選地，步驟(1)中，將化合物IV、4
?
二甲氨基吡啶、三乙胺、二氯甲烷混合后，降溫至0
?
5℃，在該溫度下，滴加硝基苯磺酰氯溶液，滴加完畢后，升溫至20
?
30℃反應。
[0014]優選地，所述的硝基苯磺酰氯溶液為硝基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液。
[0015]優選地，反應完畢后，后處理包括濃縮，柱層析。
[0016]優選地，柱層析洗脫過程采用的溶劑為二氯甲烷。
[0017]優選地，步驟(2)中，將化合物Ⅲ、化合物X、碳酸鉀、四氫呋喃混合后，75
?
80℃下升溫回流反應36h，后處理包括濃縮，柱層析。得到化合物Ⅱ后加入乙醇水溶液，攪拌升溫至75～80℃下回流反應，得到化合物Ⅰ。
[0018]優選地，柱層析洗脫所采用的溶劑為二氯甲烷/甲醇混合溶劑。
[0019]優選地，化合物Ⅰ反應結束后，后處理包括濃縮，柱層析。
[0020]優選地，步驟(2)的后處理過程中，柱層析洗脫所采用的溶劑為二氯甲烷/甲醇混合溶劑。
[0021]與現有技術相比，本專利技術的優點在于：本專利技術反應步驟較短，所采用的原料均來自制備氟苯尼考的中間體，原料來源易得，不需要通過其他途徑制備，反應操作簡單，產物純度高，達到97％，簡單純化后純度為97％以上，可用于雜質的定性定量分析。
附圖說明
[0022]圖1為本專利技術實施例1的所得產物的HPLC檢測圖譜；
[0023]圖2為本專利技術實施例2的所得產物的HPLC檢測圖譜；
[0024]圖3為本專利技術實施例1的所得產物的+ESI質譜圖。
[0025]圖4為本專利技術實施例2的所得產物的+ESI質譜圖。
具體實施方式
[0026]以下結合附圖實施例對本專利技術作進一步詳細描述。
[0027]實施例1：
[0028]本實施例中氟苯尼考二聚體雜質(Ib)的合成方法為：
[0029](1)向500mL反應瓶加入化合物IV25g，加入4
?
二甲氨基吡啶(DMAP)0.91g，加入三
乙胺22.5g，加入250mL二氯甲烷，控制內溫0
?
5℃滴加對硝基苯磺酰氯溶液(17.2g對硝基苯磺酰氯+75mL二氯甲烷)，滴畢升溫至25
?
30℃，攪拌反應20h，TLC監測反應終點。反應畢，反應液濃縮至干直接使用二氯甲烷為洗脫劑進行柱層析純化得到類白色固體(化合物Ⅲ)33g，收率85.2％；
[0030](2)向250mL反應瓶加入化合物Ⅲ10g，加入化合物X(R為氟)4.8g，加入碳酸鉀4.6g，加入100mL四氫呋喃，攪拌升溫回流75
?
80℃反應約36h；反應畢，降溫至室溫后過濾，濾液濃縮后直接進行柱層析分離純化得到(化合物Ⅱ)(洗脫劑為體積比二氯甲烷/甲醇＝50:1)。
[0031]將化合物Ⅱ溶于100mL 35％的乙醇水溶液中，攪拌升溫至70～80℃反應4h，TLC監測反應終點；反應畢，反應液濃縮后直接進行柱層析純化(洗脫劑為體積比二氯甲烷/甲醇＝50:1)得到類白色固體(化合物Ⅰ)4.7g，收率42.1％；
[0032]如圖1、3，HPLC檢測、MS檢測如圖所示：產物液相色譜純度96.9％；如圖3，+ESI質譜圖中m/z＝585.06986處的峰對應化合物Ⅰ的[M+H]+
離子，由此可知產物分子量為584.0621，可以確定樣品分子量與化合物Ⅰ分子量一致，目標化合物結構正確。
[0033]實施例2：
[0034]本實施例中氟苯尼考二聚體雜質(Ia)的合成方法為：
...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
1.一種氟苯尼考二聚體雜質的合成方法，其特征在于包括以下步驟：(1)化合物Ⅳ和對硝基苯磺酰氯反應得到化合物Ⅲ；(2)化合物Ⅲ和化合物X反應，在酸性條件下裂解得到化合物Ⅰ，化合物Ⅰ即為目標產物，R為羥基或者氟。2.根據權利要求1所述的氟苯尼考二聚體雜質的合成方法，其特征在于：步驟(1)中，將化合物IV、4
?
二甲氨基吡啶、三乙胺、二氯甲烷混合后，降溫至0
?
5℃，在該溫度下，滴加硝基苯磺酰氯溶液，滴加完畢后，升溫至25
?
30℃反應。3.根據權利要求2所述的氟苯尼考二聚體雜質的合成方法，其特征在于：所述的硝基苯磺酰氯溶液為硝基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液。4.根據權利要求2所述的氟苯尼考二聚體雜質的合成方...
【專利技術屬性】
技術研發人員：王藝凡，龍少波，李達，李順興，徐建偉，
申請(專利權)人：浙江美諾華藥物化學有限公司，
類型：發明
國別省市：
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。