咪唑基-取代的環己烷衍生物制造技術

由適宜的環己烷衍生物與取代的咪唑反應，繼之改變取代基，制得了咪唑基－取代的環己烷衍生物。該咪唑基－取代的環己烷衍生物可用作藥物中的活性化合物，尤其是用于治療動脈高血壓和粥樣動脈硬化。（*該技術在2017年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及咪唑基-取代的環己烷衍生物，它們的制備方法，在醫藥中的應用，特別是用作抗高血壓藥和抗動脈粥樣硬化。已知一種蛋白水解酶即血管緊張肽原酶在體內由血管緊張肽原切下十肽血管緊張肽I，而血管緊張肽I本身在肺、腎或其他組織中降解為高血壓八肽血管緊張肽II。在使血壓升高的意義上血管緊張肽II的各種效應協同地發揮作用，例如，血管收縮、腎中Na+潴留、腎上腺中醛酮的分泌、及交感神經系統的緊張性增強。此外，血管緊張肽II具有促進細胞生長和繁殖的性質，例如，心肌細胞和平滑肌細胞，這些細胞在各種疾病狀態(如高血壓、動脈粥樣硬化和心機能不全)下生長速度加快并能繁殖。除了抑制血管緊張肽原酶活性，介入血管緊張肽原酶/血管緊張肽體系(RAS)的一個可能的起始點是抑制血管緊張肽轉化酶(ACE)的活性，以及阻斷血管緊張肽II受體。此外，在下述文獻中公開了具有血管緊張肽II抑制作用的咪唑衍生物WO 91/00-281-A，WO 91/00-277-A，EP 253,303A，EP253,310和EP 324,377。本專利技術涉及通式(I)咪唑基-取代的環已烷衍生物及其鹽 其中，A代表直鏈或支鏈烷基或烯基，每個基團具有至多8個碳原子或代表具有3至8個碳原子的環烷基，B代表氫、鹵素或具有至多5個碳原子的全氟烷基，D代表下式基團-CH2OR3或-CO-R4其中，R3代表氫或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表氫、羥基或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R1代表氫，羥基，鹵素，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，各自含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，烷氧基或烷氧羰基，氰基或羧基，R2代表式-COR5，-CO-NR6R7或下式基團 式中，R5代表羥基或含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R6代表氫或含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R7代表式-SO2R9或下式基團 式中，R9代表含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地由苯基或甲苯基取代，或者代表苯基，該苯基任選地由鹵素或含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代。R10代表氫，含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或羥基保護基，R8代表氫，含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或三苯甲基。本專利技術的通式(I)化合物也可以以其鹽的形式存在。本文所說的鹽通常是與有機或無機堿或酸形成的鹽。在本專利技術范圍內優選生理上可接受的鹽。咪唑基取代的環己烷衍生物的生理上可接受的鹽，可以是本專利技術化合物與無機酸、羧酸或磺酸的鹽。特別優選的鹽有，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸鹽。生理上可接受的鹽還可以是具有游離羧基的本專利技術化合物的金屬鹽或銨鹽。特別優選的實例是鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及由氨或有機胺衍生的銨鹽，有機胺的例子有乙胺、二或三乙胺、三或三乙醇胺、二環己胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸或乙二胺。本專利技術化合物可以立體異構形式存在，這些異構形式或者互為鏡像(對映異構體)，或者不互為鏡像(非對映異構體)。本專利技術涉及對映異構體或非對映異構體或其各自的混合物。外消旋形式可以象非對映異構體一樣按照已知方法拆分為立體異構一致的組分[參見E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962]。在上述定義范圍內，羥基保護基代表下列保護基三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧羰基、芐基、三苯基甲基(三苯甲游基)、一甲氧基三苯甲游基(MMTr)、二甲氧基三苯甲游基(DMTr)、芐氧羰基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、2-硝基芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、叔丁氧羰基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基芐氧羰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙?；?、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，4-二甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐氧羰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、2-(甲硫基甲氧基)乙氧羰基、四氫吡喃基、苯甲?；?、4-甲基苯甲酰基、4-硝基苯甲?；?、4-氟苯甲?；?-氯苯甲?；?-甲氧基苯甲?；?。優選乙酰基。優選的通式(I)化合物及其鹽是下述化合物，式中，A代表各自含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，或者代表環丙基，環丁基，環戊基，環己基或環庚基，B代表氫，氟，氯，溴或含有多至4個碳原子的全氟烷基，D代表式-CH2OR3或-COR4基團，式中，R3代表氫或含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表氫，羥基或含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R1代表氫，氟，氯，溴，三氟甲基，羧基或各自含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，烷氧基或烷氧羰基，R2代表式-COR5，-CONR6R7或下式基團， 式中，R5代表羥基或含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R6代表氫或含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R8代表式-SO2-R9或下式基團 式中，R9代表含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選地由苯基或甲苯基取代，或者，R9代表由氟，氯或溴，或由含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的苯基，R10代表氫或含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或芐基，R8代表氫，甲基，乙基或三苯甲基。特別優選的通式(I)化合物及其鹽是式中A代表各自含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，或者代表環丙基，環戊基或環己基，B代表氫，氟，氯或含有多至3個碳原子的全氟烷基，D代表式-CH2OR3或-COR4基團，式中，R3代表氫，或含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表氫，羥基或含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R1代表氫，氟，氯，溴，三氟甲基或甲基，R2代表式-COR5，-CONR6R7或下式基團 式中，R5代表羥基或含多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R6代表氫，甲基或乙基，R7代表式-SO2R9或下式基團 式中，R9代表含有多至4個碳原子的烷基，該烷基任選地由苯基或甲苯基取代，或者代表苯基或甲苯基，R10代表氫，甲基或乙基，R8代表氫，甲基或三氟甲基。此外，已經發現了本專利技術通式(I)化合物的制備方法，其特征在于在惰性溶劑中，如果需要，在堿存在下，并且，如果需要，在保護性氣氛下，使通式(II)環己烷化合物首先與通式(III)咪唑反應，得到通式(IV)化合物， 式中，E代表典型的離去基團，例如，氯，溴，碘，對甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基，優選溴，R1的定義同前，R11代表直鏈或支鏈的C1-4烷氧羰基或三苯甲基-四唑-1-基， 式中，A，B和D的定義如前， 式中，A，B，D，R1和R11的定義如前，如果制備酸(R2＝CO2H)，則將酯水解，并且，如果制備酰胺和磺酰胺，則由相應的羧酸開始，先將其活化，然后在惰性溶劑中用下述通式(V)化合物將產物酰胺化H-NR6R7(V)式中，R6和R7的定義如前，如果必要，加入堿和/或助劑，例如，脫水劑，并且，如果制備游離四唑，用酸，優選用在二噁烷中的三氟乙酸或鹽酸除去三苯甲基，并且，如果需要，采用慣用方法，例如，還原，氧化，烷化或水解，引入取代基A，B，D和R1，或者轉化為其他的基團，并且，如果需要，分離異構體，并且，如果制備鹽本文檔來自技高網...

【技術保護點】
下述通式表示的環己烷化合物＊＊＊式中Ｒ↑［１］代表氫，鹵素，硝基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，各自含有多至６個碳原子的直鏈或支鏈烷基，烷氧基或烷氧羰基，氰基或羧基，Ｅ是曲型的離去基團，例如，氯，溴，碘，對甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基 ，并且Ｒ↑［１１］代表直鏈或支鏈的Ｃ↓［１－４］烷氧羰基。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】DE 1992-6-26 P4221009.71.下述通式表示的環己烷化合物式中R1代表氫，鹵素，硝基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，各自含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，烷氧基或烷氧羰基，氰基或羧基，E是典型的離去基團，例如，氯，溴，碘，對甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基，并且R11代表直鏈或支鏈的C1-4烷氧羰基。2.權利要求1環己烷衍生物的制備方法，其特征在于在氫氣氛中，在上述某一溶劑，優選在甲醇中，通過用鈀/炭氫化，先將...

【專利技術屬性】
技術研發人員：UE米勒，J德雷塞爾，P費，R漢科，W胡布什，T克雷默，M米勒格里曼，M博克，S卡茨達，A克諾爾，JP施塔什，S沃爾費爾，
申請(專利權)人：拜爾公司，
類型：發明
國別省市：DE[德國]