本發明專利技術通常涉及治療化合物的領域且更具體地涉及下式（I）的特定化合物（為了方便，在本發明專利技術中統稱為“IP化合物”），其特別可用于治療癌癥，例如，由突變RAS表征（例如驅動）的癌癥（“突變RAS癌癥”）。本發明專利技術還涉及包含這種化合物的藥物組合物、以及這種化合物和組合物在癌癥如突變RAS癌癥的治療中的應用。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】,3-二氫-1h-咪唑并 ...的制作方法
本專利技術通常涉及治療化合物的領域，更具體地，涉及特定化合物(為了方便，在本文中統稱為“ IP化合物”)，其特別可用于治療癌癥，例如，由突變RAS表征(例如驅動)的癌癥(“突變RAS癌癥”)。本專利技術還涉及包含這種化合物的藥物組合物、以及這種化合物和組合物在癌癥如突變RAS癌癥的治療中的應用。
技術介紹
在本文中引用了大量專利和出版物以便更全面地描述和公開本專利技術和本專利技術所屬的技術狀態。通過參考將這些參考文獻的每一個全部并入本文中，使得其程度仿佛與通過參考將各單獨文獻具體和單獨指出以并入本文中相同。在包含所附的權利要求書的本說明書中各處，除非需要另外說明，否則詞“包含”及變形如“包括”和“含有”應被理解為含有如下含義包含所述的整數或步驟，或者整數或步驟的組，但是不排除任意其他整數或步驟，或者整數或步驟的組。必須注意，本說明書和所附的權利要求中使用的單數形式“一個”、“一種”和“該”包含了所指對象的復數，除非在內容中明確地表明不是這樣。因此，例如提及“藥物載體”包括兩種以上這種載體的混合物等。本文中經常將范圍表示為從“約” 一個特定值和/或到“約”另一個特定值。當表示這種范圍時，另一個實施方式包括從一個特定值和/或到另一個特定值。類似地，當通過使用先行詞“約”將值表示為近似值時，應理解，特定的值形成另一個實施方式。本專利技術包括可用于理解本專利技術的信息。不承認本文中提供的任意信息是現有技術或與要求的本專利技術相關，或者具體或暗示地引用的任何出版物是現有技術。癌癥和RASRAS蛋白是小的鳥嘌呤核苷酸結合蛋白，其是生長因子、細胞因子和激素受體的下游。這些細胞表面受體激活稱作鳥嘌呤-核苷酸交換因子(GNEF)的蛋白，所述鳥嘌呤-核苷酸交換因子(GNEF)用⑶P代替RAS蛋白上的GTP，從而刺激RAS活化。稱作GTP酶-激活蛋白(GAPs)的其他蛋白刺激RAS的固有GTP酶活性，從而促進GTP水解并將RAS返回至其失活的GDP結合狀態。活化的RAS與幾種效應蛋白結合，包括磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶的RAF族、以及Ral鳥嘌呤-核苷酸交換因子。這些效應物又對控制細胞增殖、老化、存活和分化的信號通路的活性進行控制。在哺乳動物中存在三種RAS基因，稱作HRAS、KRAS和NRAS，且它們提供重疊但不守恒的功能。RAS蛋白在癌癥中也是重要的。20-30%的人體腫瘤在一個RAS基因中窩藏身體功能獲得性突變。最通常地，它們涉及用于甘氨酸12(G12)、甘氨酸13(G13)和谷氨酰胺61 (Q61)的密碼子，且這些突變通過不同的機理損害RAS的GAP刺激的固有GTP酶活性，從而將其陷入在活性GTP結合狀態中，并使得可促進腫瘤形成。參見，例如，Downward, 2003 ；Young 等人，2009 和 Bos, 1989。權利要求1.一種化合物，選自下式的化合物及其藥用鹽、水合物和溶劑化物2.根據權利要求I所述的化合物，選自下式的化合物及其藥用鹽、水合物和溶劑化物3.根據權利要求2所述的化合物，選自下式的化合物及其藥用鹽、水合物和溶劑化物4.根據權利要求2所述的化合物，選自下式的化合物及其藥用鹽、水合物和溶劑化物5.根據權利要求2至4中任一項所述的化合物，其中，-Ra獨立地為-H、-Me、-F或-Cl。6.根據權利要求2至4中任一項所述的化合物，其中，-Ra獨立地為-H或-Me。7.根據權利要求2至4中任一項所述的化合物，其中，-Ra獨立地為-H。8.根據權利要求2至4中任一項所述的化合物，其中，-Ra獨立地為-Me。9.根據權利要求2至4中任一項所述的化合物，其中，-Ra獨立地為-F或-Cl。10.根據權利要求2至4中任一項所述的化合物，其中，-Ra獨立地為-F。11.根據權利要求2至4中任一項所述的化合物，其中，-Ra獨立地為-Cl。12.根據權利要求2所述的化合物，選自下列化合物(即，AA-01)及其藥用鹽、水合物和溶劑化物13.根據權利要求2所述的化合物，選自下列化合物(即，ΑΑ-02)及其藥用鹽、水合物和溶劑化物14.根據權利要求2所述的化合物，選自下列化合物(即，ΑΑ-03)及其藥用鹽、水合物和溶劑化物15.根據權利要求2所述的化合物，選自下列化合物(即，AA-04)及其藥用鹽、水合物和溶劑化物16.根據權利要求I所述的化合物，選自下式的化合物及其藥用鹽、水合物和溶劑化物17.根據權利要求16所述的化合物，選自下式的化合物及其藥用鹽、水合物和溶劑化物18.根據權利要求16所述的化合物，選自下式的化合物及其藥用鹽、水合物和溶劑化19.根據權利要求16至18中任一項所述的化合物，其中，-Rb獨立地為-H、-Me、-F或-Cl。20.根據權利要求16至18中任一項所述的化合物，其中，-Rb獨立地為-H或-Me。21.根據權利要求16至18中任一項所述的化合物，其中，-Rb獨立地為-H。22.根據權利要求16至18中任一項所述的化合物，其中，-Rb獨立地為-Me。23.根據權利要求16至18中任一項所述的化合物，其中，-Rb獨立地為-F或-Cl。24.根據權利要求16至18中任一項所述的化合物，其中，-Rb獨立地為-F。25.根據權利要求16至18中任一項所述的化合物，其中，-Rb獨立地為-Cl。26.根據權利要求16所述的化合物，選自下列化合物(S卩，BB-Ol)及其藥用鹽、水合物和溶劑化物27.根據權利要求16所述的化合物，選自下列化合物(S卩，BB-02)及其藥用鹽、水合物和溶劑化物28.一種組合物，包含根據權利要求I至27中任一項所述的化合物及藥用載體、稀釋劑或賦形劑。29.—種制備組合物的方法，包括將根據權利要求I至27中任一項所述的化合物與藥用載體、稀釋劑或賦形劑混合。30.根據權利要求I至27中任一項所述的化合物，用于通過治療來對人體或動物體進行治療的方法中。31.根據權利要求I至27中任一項所述的化合物，用于治療癌癥的方法中。32.根據權利要求I至27中任一項所述的化合物，用于治療突變RAS癌癥的方法中。33.根據權利要求I至27中任一項所述的化合物，用于治療下述的方法中 胰腺癌；甲狀腺(例如，濾泡狀；未分化的乳頭狀)癌癥；結直腸癌；精原細胞瘤；骨髓增生異常綜合征(MDS);肺癌(例如，肺腺癌)；肝癌；白血病(例如，急性髓性白血病(AML));黑素瘤；膀胱癌；腎癌；乳腺癌，卵巢癌，膽管癌或神經膠質瘤。34.根據權利要求I至27中任一項所述的化合物，用于治療下述的方法中 突變RAS胰腺癌；突變RAS甲狀腺(例如，濾泡狀；未分化的乳頭狀)癌癥；突變RAS結直腸癌 ’突變RAS精原細胞瘤；突變RAS骨髓增生異常綜合征(MDS);突變RAS肺癌(例如，肺腺癌)；突變RAS肝癌；突變RAS血病(例如，急性髓性白血病(AML));突變RAS黑素瘤；突變RAS膀胱癌；突變RAS腎癌；突變RAS乳腺癌，突變RAS卵巢癌，突變RAS膽管癌或突變RAS神經膠質瘤。35.根據權利要求I至27中任一項所述的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應用。36.根據權利要求I至27中任一項所述的化合物在制備用于治療突變RAS癌癥的藥物中的應用。37.根據權利要求I至27中任一項本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：卡洛琳·斯普林格，伊昂·尼庫列斯庫杜瓦斯，理查德·馬萊斯，丹·尼庫列斯庫杜瓦斯，阿方索·贊姆邦，德爾菲娜·梅納德，
申請(專利權)人：癌癥研究技術有限公司，癌癥研究協會皇家癌癥醫院，
類型：
國別省市：
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