低聚苯甲酰胺化合物及其用途制造技術

本發明專利技術包括阻斷AR信號傳導并且具有抗癌活性的雙苯甲酰胺和三苯甲酰胺化合物。還提供了這些化合物的用途和包含這些化合物的藥物組合物。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】相關申請的交叉引用本申請要求在2010年5月28日提交的美國臨時申請序列號61/349,555的優先權，其全部內容通過引用并入本文。
本專利技術一般地涉及模擬肽領域，并且具體涉及物質的組合物、試劑盒、制備低聚苯甲酰胺模擬肽化合物的方法和它們用于醫學適應癥(如癌癥)的方法。
技術介紹
雄激素受體(AR)信號傳導對于疾病所有分期中的前列腺癌發生、生長和進展必不可少。AR信號傳導經由基因組和非基因組兩種途徑發生并且由AR與輔因子(包括支架蛋白PELP-1)的相互作用介導。最近，專利技術人發現了PELP-1與AR相互作用并且這種相互作用對于AR介導的基因組和非基因組信號傳導兩者都至關重要。因此，他們推測破壞AR與PELP-1的相互作用可影響AR信號傳導。模擬肽(也稱作肽模擬物)是不具有肽骨架結構的有機小分子，但是通過將所需三維模式中的關鍵官能團(即，藥效團)排列成與蛋白質中的結合口袋互補，其仍保留與相同靶蛋白相互作用的能力。因為肽和蛋白質采取并利用二級結構(例如，α-螺旋、β-折疊和轉角)以實現其球形并且識別其結合伴侶，所以與化合物庫的常規高通量篩選相比，合理設計二級結構模擬物是開發用于蛋白質復合體形成的小分子調節劑的重要策略。目前，已知沒有化合物特異性地抑制PELP-1與AR的相互作用。因此鑒定這種化合物并且評價其作為抗癌劑的用途將非常令人期待。
技術實現思路
本專利技術人認識到需要具有調節AR信號傳導的能力并且不限于肽結構的穩定小分子。本專利技術提供了一類小分子，其穩定并且能夠與參與AR信號傳導的分子相互作用而不限于肽結構。這些小分子包括α-螺旋模擬物，其在靶分子中表現為螺旋區段。低聚苯甲酰胺模擬肽化合物包括至少兩個任選取代的苯甲酰胺，其中每一個取代的苯甲酰胺在苯環上具有一個取代基。低聚苯甲酰胺模擬肽化合物調節蛋白質-蛋白質、蛋白質-肽或蛋白質-藥物相互作用以產生多種生理結果。本專利技術的另一實施方案是添加第三任選取代的苯甲酰胺，其與所述至少兩個任選取代的苯甲酰胺之一相連接，并且所述第三任選取代的苯甲酰胺在苯環上可包含一個取代基。本專利技術還提供了低聚苯甲酰胺模擬肽化合物，其包含至少兩個在苯環上有一個取代基的任選取代的苯甲酰胺。在一方面中，本專利技術提供了式(A)或式(B)的化合物：其中：R1和R2各自獨立地為C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、C1-C15任選取代的芳烷基、-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-CONRR’、-(CH2)n-NRR’、-(CH2)n-NH(C＝NH)NRR’、-(CH2)n-NRCOR’、-(CH2)n-NRCOOR’、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-SR、-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmR，其中n和m可以是0至6的任何數字，并且R和R’可以是H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或C1-C15任選取代的芳烷基；X是-NO2或-NHC(O)CH2R3，其中R3是-NO2、-Z、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或C1-C15芳烷基，其中的每一者均任選地被-COOR、-CONRR’、-NRR’、-NH(C＝NH)NRR’、-NRCOR’、-NRCOOR’、-OR、-SR、-SOnR或-POnR取代，其中n可以是0至6的任何數字，并且R和R’可以是H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或C1-C15任選取代的芳烷基，并且其中Z是：并且Y是-(CH2)nCOOR4、-(CH2)nCONR4R5、-(CH2)nNR4R5、-(CH2)n-NR4R5、-(CH2)n-NH(C＝NH)NR4R5、-(CH2)n-NR4COR5、-(CH2)n-NR4COOR5、-(CH2)n-OR4、-(CH2)n-SR4、-(CH2)n-SOmR4、-(CH2)n-POmR4，其中n和m可以是0至6的任何數字，R4和R5獨立地選自-H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或C1-C15任選取代的芳烷基；或者其中：R1、R2和R3各自獨立地為C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、C1-C15任選取代的芳烷基、-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-CONRR’、-(CH2)n-NRR’、-(CH2)n-NH(C＝NH)NRR’、-(CH2)n-NRCOR’、-(CH2)n-NRCOOR’、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-SR、-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmR，其中n和m可以是0至6的任何數字，并且R和R’可以是H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、或C1-C15任選取代的芳烷基或X’是-NO2或-NHC(O)CH2R3，其中R3是-NO2、-Z’、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或C1-C15芳烷基，其中的每一者任選地被-COOR、-CONRR’、-NRR’、-NH(C＝NH)NRR’、-NRCOR’、-NRCOOR’、-OR、-SR、-SOnR或-POnR取代，其中n可以是0至6的任何數字，并且R和R’可以是H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或C1-C15任選取代的芳烷基，并且其中Z’是：并且Y’是-(CH2)nCOOR4、-(CH2)nCONR4R5、-(CH2)nNR4R5、-(CH2)n-NR4R5、-(CH2)n-NH(C＝NH)NR4R5、-(CH2)n-NR4COR5、-(CH2)n-NR4COOR5、-(CH2)n-OR4、-(CH2)n-SR4、-(CH2)n-SOmR4、-(CH2)n-POmR4，其中n和m可以是0至6的任何數字，R4和R5獨立地選自-H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或C1-C15任選取代的芳烷基。特別地，X可以是-NO2，并且可進一步定義為：R1和R2是C1-C10烷基、C1-C10烯基或C1-C10炔基；R1和R2是任選取代的C1-C15芳烷基；R1和R2是-(CH2)n-NRR’或-(CH2)n-NH(C＝NH)NRR’，其中n可以是0至6的任何數字，并且R和R’可以是H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或C1-C15任選取代的芳烷基；R1和R2是-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-CONRR’、-(CH2)n-NRCOR’、-(CH2)n-NRCOOR’、本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.05.28 US 61/349,5551.式(A)或(B)的化合物：
其中：
R1和R2各自獨立地為C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、
C1-C15任選取代的芳烷基、-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-CONRR’、
-(CH2)n-NRR’、-(CH2)n-NH(C＝NH)NRR’、-(CH2)n-NRCOR’、
-(CH2)n-NRCOOR’、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-SR、-(CH2)n-SOmR、
-(CH2)n-POmR，其中n和m可以是0至6的任何數字，并且R
和R’可以是H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或C1-C15任選取代的芳烷基；
X是-NO2或-NHC(O)CH2R3，其中R3是-NO2、-Z、C1-C10烷
基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或C1-C15芳烷基，其中的每一者均
任選地被-COOR、-CONRR’、-NRR’、-NH(C＝NH)NRR’、
-NRCOR’、-NRCOOR’、-OR、-SR、-SOnR或-POnR取代，
其中n可以是0至6的任何數字，并且R和R’可以是H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或C1-C15任選取代的芳烷基，并
且其中Z是：
并且
Y是-(CH2)nCOOR4、-(CH2)nCONR4R5、-(CH2)nNR4R5、
-(CH2)n-NR4R5、-(CH2)n-NH(C＝NH)NR4R5、-(CH2)n-NR4COR5、

\t-(CH2)n-NR4COOR5、-(CH2)n-OR4、-(CH2)n-SR4、
-(CH2)n-SOmR4、-(CH2)n-POmR4，其中n和m可以是0至6的
任何數字，
R4和R5獨立地選自-H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基
或C1-C15任選取代的芳烷基；
或者
其中：
R1、R2和R3各自獨立地為C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔
基、C1-C15任選取代的芳烷基、-(CH2)n-COOR、
-(CH2)n-CONRR’、-(CH2)n-NRR’、-(CH2)n-NH(C＝NH)NRR’、
-(CH2)n-NRCOR’、-(CH2)n-NRCOOR’、-(CH2)n-OR、
-(CH2)n-SR、-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmR，其中n和m可以
是0至6的任何數字，并且R和R’可以是H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、或C1-C15任選取代的芳烷基或
X’是-NO2或-NHC(O)CH2R3，其中R3是-NO2、-Z’、C1-C10烷
基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或C1-C15芳烷基，其中的每一者任
選地被-COOR、-CONRR’、-NRR’、-NH(C＝NH)NRR’、

\t-NRCOR’、-NRCOOR’、-OR、-SR、-SOnR或-POnR取代，
其中n可以是0至6的任何數字，并且R和R’可以是H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或C1-C15任選取代的芳烷基，并
且其中Z’是：
并且
Y’是-(CH2)nCOOR4、-(CH2)nCONR4R5、-(CH2)nNR4R5、
-(CH2)n-NR4R5、-(CH2)n-NH(C＝NH)NR4R5、-(CH2)n-NR4COR5、
-(CH2)n-NR4COOR5、-(CH2)n-OR4、-(CH2)n-SR4、
-(CH2)n-SOmR4、-(CH2)n-POmR4，其中n和m可以是0至6的
任何數字，
R4和R5獨立地選自-H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基
或C1-C15任選取代的芳烷基。
2.權利要求1的化合物，其進一步定義為式(A)的化合物。
3.權利要求1的化合物，其進一步定義為式(B)的化合物。
4.權利要求2的化合物，其中X是-NO2。
5.權利要求3的化合物，其中X’是-NO2。
6.權利要求4的化合物，其中R1和R2是C1-C10烷基、C1-C10烯基
或C1-C10炔基。
7.權利要求4的化合物，其中R1和R2是任選取代的C1-C15芳烷基。
8.權利要求4的化合物，其中R1和R2是-(CH2)n-NRR’或
-(CH2)n-NH(C＝NH)NRR’基，其中n可以是0至6的任何數字，并且R
和R’可以是H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或C1-C15任選取代
的芳烷基。
9.權利要求4的化合物，其中R1和R2是-(CH2)n-COOR、
-(CH2)n-CONRR’、-(CH2)n-NRCOR’、-(CH2)n-NRCOOR’、
-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmR，其中n和m可以是0至6的任何數字，
并且R和R’可以是H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或C1-C15
\t任選取代的芳烷基。
10.權利要求4的化合物，其中R1和R2是-(CH2)n-OR、-(CH2)n-SR，
其中R可以是H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或C1-C15任選取
代的芳烷基。
11.權利要求4的化合物，其中R1是C1-C15任選取代的芳烷基，并
且R2是C1-C10烷基、C1-C10烯基或C1-C10炔基。
12.權利要求4的化合物，其中R1是C1-C10烷基、C1-C10烯基或C1-C10炔基，并且R2是C1-C15任選取代的芳烷基。
13.權利要求4的化合物，其中R1是-(CH2)n-NRR’或
-(CH2)n-NH(C＝NH)NRR’，并且R2是-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-SOmR、
-(CH2)n-POmR，其中n和m可以是0至6的任何數字，并且R和R’可
以是H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或C1-C15任選取代的芳烷
基。
14.權利要求4的化合物，其中R1是-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-SOmR、
-(CH2)n-POmR，并且R2是-(CH2)n-NRR’或-(CH2)n-NH(C＝NH)NRR’，
其中n和m可以是0至6的任何數字，并且R和R’可以是H、C1-C10烷
基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或C1-C15任選取代的芳烷基。
15.權利要求5的化合物，其中R1、R2和R3是C1-C10烷基、C1-C10烯基或C1-C10炔基。
16.權利要求5的化合物，其中R1、R2和R3是任選取代的C1-C15芳
烷基。
17.權利要求5的化合物，其中R1、R2和R3是-(CH2)n-NRR’或
-(CH2)n-NH(C＝NH)NRR’基團，其中n可以是0至6的任何數字，并且R
和R’可以是H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或C1-C15任選取代
的芳烷基。
18.權利要求5的化合物，其中R1、R2和R3是-(CH2)n-COOR、
-(CH2)n-CONRR’、-(CH2)n-NRCOR’、-(CH2)n-NRCOOR’、
-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmR，其中n和m可以是0至6的任何數字，
并且R和R’可以是H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或C1-C15任選取代的芳烷基。
19.權利要求5的化合物，其中R1、R2和R3是-(CH2)n-OR、

\t-(CH2)n-SR，其中R可以是H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或
C1-C15任選取代的芳烷基。
20.權利要求5的化合物，其中R1是C1-C15任選取代的芳烷基，并
且R2和R3是C1-C10烷基、C1-C10烯基或C1-C10炔基。
21.權利要求5的化合物，其中R1和R2是C1-C10烷基、C1-C10烯基
或C1-C10炔基，并且R3是C1-C15任選取代的芳烷基。
22.權利要求5的化合物，其中R1是C1-C10烷基、C1-C10烯基或C1-C10炔基，并且R2和R3是C1-C15任選取代的芳烷基。
23.權...

【專利技術屬性】
技術研發人員：安正墨，加內什·拉伊，
申請(專利權)人：德克薩斯大學系統董事會，
類型：
國別省市：