本發明專利技術是一種2-氯-5-噻吩甲酸的制備方法，在反應容器中加入噻吩和二氯乙烷，升溫通入氯氣，通畢保溫，再升溫后保溫，降至室溫后飽和亞硫酸鈉水溶液，再用液堿調節pH至中性，分層，制得2-氯噻吩；2-氯噻吩、二氯乙烷和醋酐升溫至回流，制得的5-氯-2-乙酰噻吩和水升溫后加入次氯酸鈉溶液，再加入亞硫酸鈉水溶液，用濃鹽酸調節pH，過濾，濾餅烘干得到2-氯-5-噻吩甲酸粗品，粗品加入甲苯重結晶得到2-氯-5-噻吩甲酸成品。本發明專利技術制備方法以噻吩為原料，經過氯化，乙酰化，氧化得到2-氯-5-噻吩甲酸，本發明專利技術方法工藝路線短，操作簡單，收率高，環境污染小，適合大規模生產。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種制備抗血栓藥物利伐沙班的關鍵中間體2-氯-5-噻吩甲酸的制備方法。
技術介紹
2-氯-5-噻吩甲酸是制備抗血栓藥物利伐沙班的關鍵中間體。血栓癥，即局部血液凝塊形成。其中，動脈血栓可導致如心肌梗塞、中風、急性冠狀動脈綜合征和外周動脈疾病等，而靜脈血栓則可以引發肺栓塞。動靜脈血栓是引發心血管疾病的發病與死亡的首要原因，同時，它也是癌癥患者死亡的首要原因之一。靜脈血栓癥是靜脈血凝固形成血栓所致的一類疾病，可引起深靜脈血栓及其嚴重 并發癥一肺栓塞的發生，后者可以很快危及患者生命。由于這類疾病尤其是深靜脈血栓癥狀隱匿，80%沒有臨床表現的患者被漏診。因此具有“無聲殺手”之稱。該病是繼缺血性心臟病和卒中后的第三大常見心血管疾病，具有很高的發病率和病死率。傳統抗凝藥物肝素和華法林是治療和預防動脈、靜脈血栓標準方法，大規模臨床試驗和臨床應用確立了其傳統抗凝藥物的地位。但肝素為胃腸外用藥，順從性差，不適合長期使用。肝素需要有抗凝血酶III才能發揮作用，對凝血酶原復合物種的Xa因子無效，長期應用有導致骨質疏松以及潛在的肝素介導的血小板減少的風險。華法林起效慢，需肝素過渡，INR容易波動且不可預測，與多種食物和藥物相互作用，治療窗窄，需要定期檢測，劑量個體化。由于上述這些原因，傳統抗凝藥物的實際應用在不少國家和地區受到了不同程度的限制。因此，研發一種可口服、能有效抗栓、出血風險低、治療窗寬且無需常規凝血功能監測的抗凝藥物成為急切的臨床需求。利伐沙班是一種新型的口服抗凝藥物，用于預防髓關節和膝關節置換術后患者深靜脈血栓和肺栓塞的形成。它有拜耳醫藥和強生公司聯合研制的全球第一個口服直接Xa因子抑制劑。2-氯-5-噻吩甲酸是利伐沙班的重要中間體，研發新的制備方法將為利伐沙班的大規模生產帶來非常大的促進作用。
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題是針對現有技術的不足，提供一種工藝設計合理，操作簡單，收率高，環境污染小的2-氯-5-噻吩甲酸的制備方法。本專利技術所要解決的技術問題是通過以下的技術方案來實現的。本專利技術是(1)2-氯噻吩的制備在反應容器中加入噻吩，二氯乙烷，噻吩與二氯乙烷的重量比為2 :4 6，升溫至35 40°C，通入氯氣，氯氣的摩爾量與噻吩的摩爾量比為1.1 1.3 :1，通畢，保溫3 5h，再升溫至50 55°C保溫I 3h ;保溫結束后降至室溫，加入與噻吩等量的飽和亞硫酸鈉水溶液，再用液堿調節PH至中性，調畢，分層，有機層減壓濃縮至干得到2-氯噻吩粗品；粗品經過精餾得到2-氯噻吩；(2)5-氯-2-乙酰噻吩的制備在反應容器中加入重量比為10 28 32 16 18的2-氯噻吩、二氯乙烷和醋酐，再加入催化量的磷酸，升溫至回流，保溫3 5h，保溫結束后降至室溫，加入適量的水，用液堿調節PH至中性，分層，有機層減壓濃縮得到5-氯-2-乙酰噻吩； (3) 2-氯-5-噻吩甲酸的制備在反應容器中加入5-氯-2-乙酰噻吩和水，升溫至40 50°C，再滴加10 12%次氯酸鈉溶液，滴畢，保溫4 6h，保溫結束后降溫至室溫，加入亞硫酸鈉水溶液，5-氯-2-乙酰噻吩、水、次氯酸鈉溶液和亞硫酸鈉水溶液的重量比為15 180 220 40 60 20 30 ;再用濃鹽酸調節pH=l，過濾，濾餅烘干得到2-氯-5-噻吩甲酸粗品，粗品加入甲苯重結晶得到2-氯-5-噻吩甲酸成品。本專利技術所述的2-氯-5-噻吩甲酸的制備方法技術方案中，進一步優選的技術方案或者技術特征是1.步驟(I)中噻吩與二氯乙烷的重量比為2 :5，氯氣的摩爾量與噻吩的摩爾量比為1. 2:1。2.步驟(2)中2_氯噻吩、二氯乙烷和醋酐的重量比為10 :30 :17。3.步驟(3)中，5-氯-2-乙酰噻吩、水、次氯酸鈉溶液和亞硫酸鈉水溶液的重量比為 15 200 50 25o本專利技術方法的工藝路線如下 卜，S Cl ΛO — Cr —' t>-clV吩2-5-12-乙暖_吩 O Naao HO^V^S\ ~ IQ” 本專利技術制備方法以噻吩為原料，經過氯化，乙酰化，氧化得到2-氯-5-噻吩甲酸，本專利技術方法工藝路線短，操作簡單，收率高，環境污染小，適合大規模生產。具體實施例方式以下進一步描述本專利技術的具體技術方案，以便于本領域的技術人員進一步地理解本專利技術，而不構成對其權利的限制。實施例1，，其步驟如下 (I)2-氯噻吩的制備在反應容器中加入噻吩，二氯乙烷，噻吩與二氯乙烷的重量比為2 :4，升溫至35°C，通入氯氣，氯氣的摩爾量與噻吩的摩爾量比為1.1 :1，通畢，保溫3h，再升溫至50°C保溫Ih ;保溫結束后降至室溫，加入與噻吩等量的飽和亞硫酸鈉水溶液，再用液堿調節pH至中性，調畢，分層，有機層減壓濃縮至干得到2-氯噻吩粗品；粗品經過精餾得到2-氯噻吩； (2)5-氯-2-乙酰噻吩的制備在反應容器中加入重量比為10 28 16的2-氯噻吩、二氯乙烷和醋酐，再加入催化量的磷酸，升溫至回流，保溫3h，保溫結束后降至室溫，加入適量的水，用液堿調節PH至中性，分層，有機層減壓濃縮得到5-氯-2-乙酰噻吩； (3)2-氯-5-噻吩甲酸的制備在反應容器中加入5-氯-2-乙酰噻吩和水，升溫至400C,再滴加10%次氯酸鈉溶液，滴畢，保溫4h,保溫結束后降溫至室溫,加入亞硫酸鈉水溶液，5-氯-2-乙酰噻吩、水、次氯酸鈉溶液和亞硫酸鈉水溶液的重量比為15 180 40 20 ;再用濃鹽酸調節PH=I，過濾，濾餅烘干得到2-氯-5-噻吩甲酸粗品，粗品加入甲苯重結晶得到2-氯-5-噻吩甲酸成品。實施例2，，其步驟如下 (1)2-氯噻吩的制備在反應容器中加入噻吩，二氯乙烷，噻吩與二氯乙烷的重量比為2 :6，升溫至40°C，通入氯氣，氯氣的摩爾量與噻吩的摩爾量比為1.3 :1，通畢，保溫5h，再升溫至55°C保溫3h ;保溫結束后降至室溫，加入與噻吩等量的飽和亞硫酸鈉水溶液，再用液堿調節PH至中性，調畢，分層，有機層減壓濃縮至干得到2-氯噻吩粗品；粗品經過精餾得到2-氯噻吩； (2)5-氯-2-乙酰噻吩的制備在反應容器中加入重量比為10 32 18的2-氯噻吩、二氯乙烷和醋酐，再加入催化量的磷酸，升溫至回流，保溫5h，保溫結束后降至室溫，加入適量的水，用液堿調節PH至中性，分層，有機層減壓濃縮得到5-氯-2-乙酰噻吩； (3)2-氯-5-噻吩甲酸的制備在反應容器中加入5-氯-2-乙酰噻吩和水，升溫至500C,再滴加12%次氯酸鈉溶液,滴畢,保溫6h,保溫結束后降溫至室溫,加入亞硫酸鈉水溶液，5-氯-2-乙酰噻吩、水、次氯酸鈉溶液和亞硫酸鈉水溶液的重量比為15 220 60 30 ;再用濃鹽酸調節pH=l，過濾，濾餅烘干得到2-氯-5-噻吩甲酸粗品，粗品加入甲苯重結晶得到2-氯-5-噻吩甲酸成品。實施例3，，其步驟如下 (1)2-氯噻吩的制備在反應容器中加入噻吩，二氯乙烷，噻吩與二氯乙烷的重量比為2 :5，升溫至38°C，通入氯氣，氯氣的摩爾量與噻吩的摩爾量比為1.2 :1，通畢，保溫4h，再升溫至52°C保溫2h ;保溫結束后降至室溫，加入與噻吩等量的飽和亞硫酸鈉水溶液，再用液堿調節PH至中性，調畢，分層，有機層減壓濃縮至干得到2-氯噻吩粗品；粗品經過精餾本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種2?氯?5?噻吩甲酸的制備方法，其特征在于，其步驟如下：（1）2?氯噻吩的制備：在反應容器中加入噻吩，二氯乙烷，噻吩與二氯乙烷的重量比為2：4～6，升溫至35～40℃，通入氯氣，氯氣的摩爾量與噻吩的摩爾量比為1.1～1.3：1，通畢，保溫3～5h，再升溫至50～55℃保溫1～3h；保溫結束后降至室溫，加入與噻吩等量的飽和亞硫酸鈉水溶液，再用液堿調節pH至中性，調畢，分層，有機層減壓濃縮至干得到2?氯噻吩粗品；粗品經過精餾得到2?氯噻吩；（2）5?氯?2?乙酰噻吩的制備：在反應容器中加入重量比為10：28～32：16～18的2?氯噻吩、二氯乙烷和醋酐，再加入催化量的磷酸，升溫至回流，保溫3～5h，保溫結束后降至室溫，加入適量的水，用液堿調節pH至中性，分層，有機層減壓濃縮得到5?氯?2?乙酰噻吩；（3）2?氯?5?噻吩甲酸的制備：在反應容器中加入5?氯?2?乙酰噻吩和水，升溫至40～50℃，再滴加10～12%次氯酸鈉溶液，滴畢，保溫4～6h，保溫結束后降溫至室溫，加入亞硫酸鈉水溶液，5?氯?2?乙酰噻吩、水、次氯酸鈉溶液和亞硫酸鈉水溶液的重量比為15：180～220：40～60：20～30；再用濃鹽酸調節pH=1，過濾，濾餅烘干得到2?氯?5?噻吩甲酸粗品，粗品加入甲苯重結晶得到2?氯?5?噻吩甲酸成品。...
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：苑文秋，蔡躍冬，陳航軍，
申請(專利權)人：連云港宏業化工有限公司，
類型：發明
國別省市：
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。