載有活性劑的顆粒與額外活性劑的組合制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及延長釋放藥物劑型、其制備及其用于向人類施用的用途。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及延長釋放藥物劑型、其制備及其用于向人類施用的用途。
技術(shù)介紹
延長釋放藥物劑型代表著醫(yī)生用于治療疾病的工具庫中的一種重要工具。相對于立即釋放藥物劑型而言，通常歸因于延長釋放藥物劑型的一般益處之一包括因?yàn)槭┯妙l率降低而增加了患者的依從性。有多種技術(shù)可用于獲得延長釋放劑型。延長釋放性能可以通過所謂的延長釋放基質(zhì)系統(tǒng)、延長釋放包衣、滲透劑型、多層劑型等進(jìn)行傳遞。在開發(fā)延長釋放制劑時(shí)，通常需要根據(jù)所涉及藥物活性劑的物理化學(xué)和生理性能選擇制劑技術(shù)。這意味著制劑專家有大量的工作。因此，對使制備延長釋放劑型更加簡單的進(jìn)一步開發(fā)有著持續(xù)的興趣。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的一個(gè)目的是提供延長釋放藥物劑型及其制備方法。這些及其它目的(其通過隨后的描述將變得明顯)是通過獨(dú)立權(quán)利要求的主題實(shí)現(xiàn)的。從屬權(quán)利要求涉及優(yōu)選實(shí)施方案中的一些。在某種程度上，本專利技術(shù)基于以下發(fā)現(xiàn)可生產(chǎn)包含延長釋放材料和至少一種第一藥物活性劑的顆粒，然后可將這些顆粒與至少一種額外的藥物活性劑一起壓制。似乎至少在壓制后得到了延長釋放基質(zhì)，其向延長釋放藥物組合物傳遞延長釋放性能。因?yàn)檩d有活性劑的顆粒可與多種不同的藥物活性劑一起使用，所以該方法大大有助于制備具有至少兩種藥物活性劑的延長釋放劑型。因此，在一方面中，本專利技術(shù)涉及一種制備口服延長釋放藥物組合物的方法，其至少包括以下步驟a)生產(chǎn)包含至少一種延長釋放材料和至少一種第一藥物活性劑的顆粒；b)任選地選擇大小基本均勻的步驟a)的顆粒；c)將所述步驟a)或步驟b)的顆粒與至少一種額外的藥物活性劑混合；d)壓制所述步驟c)的顆粒以獲得片劑形式的口服延長釋放藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過流化床或濕法制粒制備步驟a)的顆粒。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過擠出得到所述顆粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，任選地篩選顆粒以選擇大小基本均勻的顆粒。例如，可選擇顆粒以使顆粒平均大小范圍為約IOOym至約2mm。在篩選之前，還可將顆粒研磨。在一個(gè)實(shí)施方案中,在步驟d)之后可包括額外的固化(curing)步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述至少一種第一藥物活性劑是阿片類激動(dòng)劑，并且所述至少一種額外的藥物活性劑是阿片類拮抗劑。鹽酸羥考酮、鹽酸氫可酮和鹽酸氫嗎啡酮是特別優(yōu)選的阿片類激動(dòng)劑，并且優(yōu)選鹽酸納洛酮用作阿片類拮抗劑。本專利技術(shù)的另一方面涉及延長釋放藥物組合物，因?yàn)槠淇赏ㄟ^本專利技術(shù)的方法得到。這些劑型可具有如下所述的抗醇性(alcohol resistant)。它們還可提供了良好的防機(jī)械篡改性(mechanical tamper resistance)。專利技術(shù)詳述如下舉例描述的本專利技術(shù)可以適當(dāng)?shù)卦谌鄙俦疚奈淳唧w公開的任何一種或更多種要素、一種或更多種限制的情況下實(shí)施。本專利技術(shù)將根據(jù)具體實(shí)施方案并參照一些附圖對進(jìn)行描述，但本專利技術(shù)不限于此，而是只由權(quán)利要求書限定。除非另有說明，否則下文列舉的術(shù)語通常按其一般含義理解。當(dāng)在本說明書和權(quán)利要求書中使用術(shù)語“包括(包含)”時(shí)，其不排除其它要素。 為了本專利技術(shù)的目的，術(shù)語“由...組成”應(yīng)認(rèn)為是術(shù)語“包括(包含)”的優(yōu)選實(shí)施方案。如果在下文中，某群組定義為至少包括若干實(shí)施方案，則其也應(yīng)理解為公開了優(yōu)選僅僅由這些實(shí)施方案組成的群組。除非另有具體說明，否則在指單數(shù)名詞時(shí)使用的術(shù)語包括此名詞的復(fù)數(shù)。在本專利技術(shù)上下文中，術(shù)語“約”或“接近”表示本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解仍然確保所述特征的技術(shù)效果的準(zhǔn)確值的區(qū)間。該術(shù)語通常表明偏離所示數(shù)值±10%，優(yōu)選±5%。術(shù)語“體外釋放”和其語法變化形式以及類似表達(dá)指當(dāng)根據(jù)歐洲藥典2. 9. 3第6 版中描述的歐洲藥典(Eu. Phar.)槳法測試體外釋放速率時(shí)，藥物活性劑(例如鹽酸氫嗎啡酮)從藥物組合物中釋放的釋放速率。槳速度設(shè)定為在PH1. 2的模擬胃液(simulated gastric fluid, SGF)溶出介質(zhì)中l(wèi)OOrpm。在各時(shí)間點(diǎn)取出溶出介質(zhì)等分試樣并通過C18 柱的HPLC進(jìn)行分析，用乙腈中的30mM磷酸鹽緩沖液(70 70 ；pH 2.9)以1. Oml/分鐘的流速洗脫，并且在220nm檢測。如果在本專利技術(shù)的上下文中使用不同測試方法測定體外釋放速率(例如，含有40% (v/v)乙醇的 SGF)，則將特別指明。術(shù)語“pH1. 2的模擬胃液”指pH1. 2的O.1N HCl。在本專利技術(shù)的上下文中，術(shù)語“立即釋放”或“常規(guī)釋放”指藥物組合物表現(xiàn)出活性物質(zhì)的釋放不受特殊制劑設(shè)計(jì)和/或制備方法的有意修飾。對于口服劑型，其意指活性物質(zhì)的溶出特性基本取決于其固有性質(zhì)。通常，術(shù)語“立即釋放”或“常規(guī)釋放”指在體外于45 分鐘時(shí)釋放>75% (按重量計(jì))藥物活性劑的藥物組合物。在本專利技術(shù)的上下文中，術(shù)語“延長釋放”和“控制釋放”可互換使用，并且指與相同途徑施用的常規(guī)釋放藥物組合物相比活性物質(zhì)釋放更緩慢的藥物組合物。延長或控制釋放通過特殊制劑設(shè)計(jì)和/或制備方法來實(shí)現(xiàn)。通常，術(shù)語“延長釋放”和“控制釋放”指在體外45分鐘時(shí)釋放< 75% (按重量計(jì))藥物活性劑的藥物組合物。通過不同方法，例如通過之后稱作延長釋放包衣的包衣、之后稱作延長釋放基質(zhì)的基質(zhì)，或者例如通過藥物組合物的滲透結(jié)構(gòu)，可以獲得延長釋放性能。為獲得“延長或控制釋放”性能，通常使用已知使得從劑型釋放延長的材料，所述劑型包含例如延長釋放基質(zhì)和/或延長釋放包衣。這些“延長或控制釋放材料”的典型實(shí)例為疏水性聚合物(如乙基纖維素)、親水性聚合物(如羥丙基纖維素)等。“延長或控制釋放材料”的性質(zhì)可取決于釋放性能是否通過“延長釋放基質(zhì)”或“延長釋放包衣”實(shí)現(xiàn)。因此，術(shù)語“延長釋放材料”描述了兩種類型的材料。術(shù)語“延長釋放基質(zhì)材料”指材料用于獲得延長釋放基質(zhì)。同樣地，術(shù)語“延長釋放包衣材料”指材料用于得到延長釋放包衣。術(shù)語“延長釋放基質(zhì)制劑”或“控制釋放基質(zhì)制劑”指包含至少一種延長釋放材料或控制釋放材料、以及至少一種藥物活性劑的藥物組合物。術(shù)語“延長釋放材料”和“控制釋放材料”可互換使用。在“延長釋放基質(zhì)制劑”或“控制釋放基質(zhì)制劑”中，將“延長釋放材料”或“控制釋放材料”與藥物活性劑組合以形成混合物，藥物活性劑經(jīng)延長的時(shí)間段(例如8、10、12、14、16、18、20、22或24小時(shí))從其中釋放。應(yīng)理解，如果與立即或常規(guī)釋放制劑相比藥物活性劑的溶出特性放慢，則認(rèn)為材料起延長或控制釋放材料的作用。如果延長或控制釋放材料可用于制備延長或控制釋放基質(zhì)，則其被認(rèn)為是延長或控制釋放基質(zhì)材料。用于將已延長或控制的釋放調(diào)節(jié)至具體特性的可藥用賦形劑不一定被認(rèn)為是延長或控制釋放材料。應(yīng)理解，延長釋放基質(zhì)或控制釋放基質(zhì)不一定僅由藥物活性劑和延長或控制釋放材料組成。所述延長或控制釋放基質(zhì)還可另外包含可藥用賦形劑，例如填充劑、潤滑劑、助流劑等。術(shù)語“延長釋放包衣制劑”或“控制釋放包衣制劑”指包含至少一種延長釋放材料或控制釋放材料、以及至少一種藥物活性劑的藥物組合物。術(shù)語“延長釋放材料”和“控制釋放材料”可互換使用。在“延長釋放包衣制劑”或“控制釋放包衣制劑”中，將“延長釋放材料”或“控制釋放材料”設(shè)置在藥物活性劑上以形成擴(kuò)散屏障。與在延長釋放基質(zhì)制劑中不同，活性劑不與延長釋放材料充分混合，并且延長釋放包衣不形成活性劑分布于其中的三維結(jié)構(gòu)。如所述術(shù)語所暗示的，延本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：哈桑·穆罕默德，馬爾科姆·沃爾登，杰夫雷·格拉爾德·海斯，哈吉特·坦貝爾，
申請(專利權(quán))人：歐洲凱爾特公司，
類型：
國別省市：