用作激酶抑制劑的環醚化合物制造技術

本發明專利技術提供如本文所描述的式(I)的化合物；或其藥學可接受的鹽。本發明專利技術還提供包含式I的化合物的制劑，及使用這樣的化合物來治療由原病毒整合的Maloney激酶(PIM激酶)、GSK3、PKC、KDR、PDGFRa、FGFR3、FLT3或cABL介導的疾病或病癥的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及蛋白激酶抑制劑的新化合物，及所述新化合物的互變異構體和立體異構體，及其藥學可接受的鹽、酯、代謝產物或前藥，以及所述新化合物與藥學可接受的載體的組合物。本專利技術還涉及所述新化合物單獨或與至少一種另外的治療劑聯合使用來預防或治療多種病癥包括癌癥的用途。專利技術背景 蛋白激酶組成一個結構上相關的酶的大家族，其負責控制細胞內多種信號轉導過程(Hardie, G 和 Hanks, S.The Protein Kinase Facts Book, land II, Academic Press,San Diego,加利福尼亞:1995)。由于它們結構和催化功能的保守性,蛋白激酶被認為由共同的原始基因進化而來。幾乎所有的激酶包含類似的250-300個氨基酸的催化域。根據它們磷酸化的底物(例如蛋白質-酪氨酸、蛋白質-絲氨酸/蘇氨酸、脂類等)可以將激酶分類成不同家族。通常相應于每個激酶家族的序列模體已經得到鑒定(參見例如Hanks，S.K., Hunter, T.，FASEB J.1995，9，576-596 ;Knighton 等人，Science 1991，253，407-414 ;Hiles 等人，Cell 1992，70，419-429 ;Kunz 等人，Cell 1993，73，585-596 ;Garcia_Bustos 等人，EMBO J.1994，13，2352-2361)。通常，蛋白激酶通過影響核苷三磷酸向蛋白質受體(其參與信號傳導途徑)的磷酰基轉移來介導細胞內信號傳導。這些磷酸化事件用作分子開/關功能，其可以調控或調節靶蛋白的生物功能。這些磷酸化事件響應于多種細胞外刺激和其它刺激而最終觸發。此類刺激的實例包括環境和化學應激信號(例如滲透性休克、熱休克、紫外輻射、細菌內毒素和H2O2)、細胞因子(例如白介素-1 (IL-1)和腫瘤壞死因子-a (TNF- α ))以及生長因子(例如粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纖維細胞生長因子(FGF))。細胞外刺激可能影響一種或多種與細胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質合成控制和細胞周期調節相關的細胞響應。很多疾病與上述蛋白激酶介導的事件觸發的異常細胞響應相關。這些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、代謝疾病、神經和神經變性疾病、癌癥、心血管疾病、變態反應和哮喘、阿爾茨海默病和激素相關疾病。因此，需要在藥物化學上付出大量努力，以發現能有效作為治療藥物的蛋白激酶抑制劑。糖原合成酶激酶3 (GSK3)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，它的兩種同工型，α和β已被識別。Woodgett, Trends Biochem.Sc1.,16:177-81 (1991)。兩種 GSK3 同工型在靜息細胞中具有組成性活性。GSK3最初作為一種通過直接磷酸化抑制糖原合酶的激酶被識別。當胰島素被激活，GSK3將失活，因此令糖原合成酶活化及提供其他可能的胰島素依賴性事件例如葡萄糖轉運。接著，已顯示其他生長因子(如胰島素)信號通過受體酪氨酸激酶(RTK)滅活GSK3的活性。這樣的信號分子的實例包括IGF-1和EGF。Saito等人，Biochem.J.，303:27-31 (1994) ；ffelsh 等人，Biochem.J.294:625-29 (1993)；和 Cross 等人，Biochem.J.,303:21-26(1994)。抑制GSK3活性的試劑在治療由GSK3活性介導的病癥中有用。此外，GSK3的抑制模擬了生長因子信號轉導途徑的活化，因此GSK3抑制劑在治療所述途徑不夠有效的疾病中有用。可用GSK3抑制劑治療的疾病的實例描述于下文中。糖尿病是一種嚴重的代謝疾病，其定義為存在長期升高的血糖水平(高血糖癥)。這種高血糖狀態是肽類激素胰島素的相對或絕對缺乏的結果。胰島素由胰腺的β細胞產生和分泌。據報道胰島素促進葡萄糖利用、蛋白質合成以及形成和儲存作為糖原的碳水化合物能量。葡萄糖作為糖原，一種聚合的葡萄糖形式儲存在機體中，其可被轉化回葡萄糖以滿足代謝需要。在正常情況下，胰島素以基礎速率分泌并在葡萄糖刺激后以提高的速率分泌，其均通過將葡萄糖轉化為糖原來保持體內代謝穩態。術語糖尿病包括幾種不同的血糖過多的狀態。這些狀態包括I型(胰島素依賴型糖尿病或IDDM)和2型(非胰島素依賴型糖尿病或NIDDM)糖尿病。存在于I型糖尿病個體中的高血糖癥與不足以保持生理范圍內的血糖水平的胰島素水平的缺乏、降低或不存在有關。傳統上，一般經腸胃外途徑通過施用替代劑量的胰島素來治療I型糖尿病。因為GSK3抑制可刺激胰島素依賴的過程，其因此在治療I型糖尿病中有用。2型糖尿病是一種日益增長的老齡化流行病。其最初以對胰島素降低敏感性和在循環中的胰島素濃度代償性升高為特征，需要所述代償性升高以保持正常的血糖水平。通過增加胰腺β細胞的分泌引起增加的胰島素水平，且得到的高胰島素血癥與糖尿病的心血管并發癥有關。由于胰島素抵抗變嚴重，對胰腺β細胞的需求穩定增加直至胰腺不再能夠提供足夠的胰島素水平，結果是血液中的葡萄糖水平升高。最終，發生明顯的高血糖癥和高脂血癥，導致與糖尿病相關的破壞性的長期并發癥，包括心血管疾病、腎衰竭和失明。引起2型糖尿病的確切機理未知，但其導致葡萄糖轉運至骨骼肌受損并增加肝葡萄糖生產，以及不足的胰島素反應。飲食調節往往是無效的，因此大多數患者最終需要藥物干預以助于防止和/或減慢所述疾病的并發癥進程。許多患者可用已有的許多口服抗糖尿病藥物包括磺酰脲類中的一種或多種進行治療，以增加胰島素分泌。磺酰脲藥物的實例包括用于抑制肝葡萄糖產生的二甲雙胍和胰島素增敏劑曲格列酮。盡管使用這些藥劑，但是30-40 %的糖尿病患者不能通過使用這些藥物進行充分控制并需要皮下的胰島素注射液。此外，這些療法中的每一種都具有關聯的副作用。例如，磺酰脲類會引起低血糖癥，曲格列酮會引起嚴重的肝毒性。目前，需要用于治療前驅糖尿病患者和糖尿病患者的新的和改進的藥物。如上所述，GSK3抑制刺激了胰島素依賴性的進程并因此導致在治療2型糖尿病中有用。使用鋰鹽獲得的最新數據提供了用于該主張的證據。所述鋰離子最近已被報導抑制GSK3活性。Klein等人，PNAS 93:8455-9(1996)。從1924年起，鋰已被報導具有抗糖尿病效應包括降低血糖水平、增加糖原攝取、增強胰島素的效能、上調葡萄糖合酶活性和刺激皮膚、肌肉和脂肪細胞中的糖原合成的能力。然而，鋰還未被廣泛接受用于GSK3活性的抑制，可能是因為其被記錄的效應是針對分子靶而非GSK3。嘌呤類似物5-碘殺結核菌素也是一種GSK3抑制劑，在大鼠肝細胞中也通過胰高血糖素和加壓素刺激糖原合成和拮抗糖原合酶的失活。Fluckiger-1sler 等人，Biochem J 292:85-91(1993);和 Massillon 等人，Biochem J 299:123-8 (1994)。然而，也已證明該化合物抑制其他絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶。Massillon 等人，Biochem J 299:123-8(1994)。糖尿病患者管理中的主要目標之一是實現血糖水平盡可能接近正常。通常，獲得正常的餐后血糖水平比令空腹高血本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.07.06 US 61/361,7551.式I的化合物，或其藥學可接受的鹽，2.權利要求1的化合物，其中X1為N且X2為CR2，X3為CR3且X4為CR4。3.權利要求1的化合物，其中X2為N且X1為CR1，X3為CR3且X4為CR4。4.權利要求1的化合物，其中X3為N且X1為CR1，X2為CR2且X4為CR4。5.權利要求1的化合物，其中X4為N且X1為CR1，X2為N且X3為CR3。6.權利要求1的化合物，其中X1為N且X2為CR2，X3為N且X4為CR4。7.權利要求1的化合物，其中: X1表示CR1 ； X2表示CR2 ； X3表示CR3 ;且X4表示CR4。8.權利要求1的化合物，其中Y選自四氫吡喃、二噁烷、二氧戊環、二氫-2H-吡喃、四氫呋喃、二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮、5-亞甲基四氫-2H-吡喃-4-醇、3，4- 二氫-2H-吡喃-4-醇和2H-吡喃-4 (3H)-酮，其中每個所述Y基團獨立地被R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中至少一個取代。9.權利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物，其中R5選自吡唆、吡嗪、嘧唆、三嗪和噻唑，其中每個所述R5基團被一至三個選自R18、R19和R2q的取代基取代。10.權利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物，其中R7表示H、三氟甲基、三氟乙基、D、氟、甲基或乙基。11.權利要求1、2、3、4、5、6、7、8 或 9 的化合物，其中 R8、R9、R1C1、R11、R12、R13、R14 和 R15 獨立地選自H、羥基、D、羥基甲基、Cl、氯甲基、F、甲基、乙基、氨基、亞乙基、氧代、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、氰基和氰基甲基；或者，R8、R9、R1Q、Rn、R12、R13、R14和R15中的任意兩個與它們連接的碳原子可共同形成C3_8-環烷基或C3_8-雜環烷基。12.權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的化合物，其中R18、R19和R2ci獨立地選自H、苯基、卩比唆、噻唑、喃唆、卩比嗪、咕嗪、氨基、氰基、齒素、C3_6-環烷基或C3_6-雜環烷基和Cu-烷基，其中所述苯基、吡啶、噻唑、嘧啶、吡嗪、噠嗪、氨基、C3_8-環烷基或C3_6-雜環烷基和CV4-烷基進一步被R21、R22和R23中至少一個取代；且 R21、R22和R23獨立地選自鹵素、Cp4-烷基、羥基、氨基、CN、NO2、H、C00H、CONH-C1^4烷基、CO-NH-C3^4-支鏈烷基、OCh-烷基和OCh2-鹵代烷基。13.權利要求1的化合物，其為式IA或IB:14.權利要求13的化合物，其中Z1為N，或Z1為C-Y，其中Y為H、F或CN。15.權利要求13或14的化合物，其中R2tl為H或NH2。16.權利要求13或14或15的化合物，其中R3°為H。17.權利要求13-16中任一項的化合物，其中Ar為未取代的苯基或者Ar為2-氟苯基或2，6-二氟苯基，其任選地被一或兩個選自下述的另外的基團取代滷素、C1^4烷基、CV4烷氧基、CV4鹵代烷基、CN、CONR2、0H、-NRC (O) R、羥基取代的C^4烷基、二羥基取代的Ch烷基、-S02R、-SR或式-(CH2)1^-OR的基團，或者兩個這樣的基團可連接在一起以形成與Ar稠合且含有最多2個選自N、O和S的雜原子作為環原子的5-6元任選取代的環； 其中每個R獨立地為H或Cy烷基，且其中在相同或相鄰連接的原子上的兩個R可連接在一起以形成含有最多2個選自N、0和S的雜原子作為環原子的5-6元環。18.權利要求17的化合物，其中R1Q、Rn、R12、R13、R14和R15中的至少兩個選自_0Η、ΝΗ2、Me 和 Et 。19.權利要求13的化合物，其為式IA，或IB’的化合物:20.權利要求19的化合物，其具有下式:21.式II的化合物，或其藥學可接受的鹽，22.權利要求21的化合物，其中: Y表示四氫吡喃或二氫吡喃，其中每個所述Y基團被R7、R8HR1 W3、R14和R15中的至少一個取代； R7選自甲基、H、D和三氟甲基；且 R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15在每次出現時獨立地選自H、羥基、D、羥基-甲基、Cl、氯甲基、F、甲基、乙基、氨基、亞乙基、氧代、氰基、羥甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基和氰基-甲基；或者，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R...

【專利技術屬性】
技術研發人員：M·比爾熱，Y·丁，W·韓，M·林德瓦爾，G·A·尼西古其，A·里科，A·史密斯，H·塔納，萬里鳳，
申請(專利權)人：諾瓦提斯公司，
類型：
國別省市：