一種阿戈美拉晶型I的制備方法技術

本發明專利技術公開了一種抗抑郁藥物阿戈美拉汀型晶體Ⅰ的制備方法，該方法包括將阿戈美拉汀溶于至少一種親水性有機溶劑中，在攪拌下滴入至少一種親水性有機溶劑、至少一種非水溶性溶劑和冰水混合體系中，滴加完畢后，再加入至少一種低極性有機溶劑，分離出結晶。本發明專利技術制備的阿戈美拉汀Ⅰ型晶體其質量優良、重現性好，適合大規模的工業化生產。

【技術實現步驟摘要】
一種阿戈美拉晶型I的制備方法
本專利技術屬于藥物化學合成領域和醫藥領域，具體涉及阿戈美拉汀Ⅰ型晶的制備方法，該方法所得的晶型I純度高、重現性好。
技術介紹
阿戈美拉汀(Agomelatine)，化學名為：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，結構如式I所示，可按EP0447285中公開的方法制備得到，阿戈美拉汀是褪黑色素1，2（MT1，MT2）受體激動劑，同時也是5羥色胺2c（5HT2C）受體拮抗劑，可直接與神經突觸后膜的5HT2C受體結合，從而發揮其抗抑郁療效，且不增加突觸間的5HT濃度，因而沒有5羥色胺再攝取抑制劑類藥物和5羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑類藥物的常見副作用。該藥的另一獨特作用靶點在MT受體，通過對MT1和MT2受體的激動作用，對以下病癥如緊張、疲勞、睡眠紊亂和焦慮、嚴重抑郁癥、季節性情感障礙、心血管疾病、消化系統疾病、由時差導致的失眠和疲勞、精神分裂癥、恐慌發作、憂郁癥、食欲紊亂、肥胖癥、失眠、疼痛、精神紊亂、癲癇、糖尿病、帕金森病、老年性癡呆、與正常或病理性老化有關的各種紊亂、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茨海默病以及腦循環紊亂有改善或治療作用。在另一活性領域還可用于治療性功能障礙，具有排卵抑制和免疫調節的性質，并且還可以用于治療癌癥。阿戈美拉汀屬水難溶性化合物，在制劑中一般以固體形式使用，因此對其晶型的研究具有十分重要的意義。鑒于這種化合物的藥用價值，如果能成功的制備Ⅰ型晶，并將Ⅰ型晶制備工藝穩定，進行產業化生產是很重要的。阿戈美拉汀Ⅰ型晶最早是被Tinant等人（Actacryst，1994，c50，907-910）披露并對Ⅰ型晶進行了詳細的描述。中國專利公開號CN1017046763描述了制備阿戈美拉汀Ⅰ型晶的方法，它是將阿戈美拉汀粗品溶于親水性有機溶劑中，過濾，濾液在攪拌下滴入水中，析出固體，干燥。CN101781226是將阿戈美拉汀粗品溶于DMF中，過濾，濾液倒入快速攪拌的蒸餾水中，維持15-45分鐘，過濾，干燥。CN101921205是將阿戈美拉汀加入酰胺和水的混合溶劑中，加熱使其溶解，然后降溫，析出晶體，干燥所得固體。WO2011054917披露一種制備阿戈美拉汀晶型I的方法，將阿戈美拉汀粗品溶于親水性有機溶劑中，過濾，濾液滴加到冰水體系中，析出固體，干燥。CN1017046763、CN101781226都是利用阿戈美拉汀溶于親水性有機溶劑，不溶于水的性質，先將阿戈美拉汀溶于親水性有機溶劑中，然后滴加入大量的水中，使親水性有機溶劑瞬間被大量水稀釋，析出阿戈美拉汀Ⅰ型晶；WO2011054917也是利用阿戈美拉汀溶于親水性有機溶劑，不溶于水的性質，先將阿戈美拉汀溶于親水性有機溶劑中，區別在于是滴加到冰水中，析出阿戈美拉汀Ⅰ型晶；CN101921205采用結晶的方式，以特定的溶劑、溫度、溶劑量直接結晶得到阿戈美拉汀Ⅰ型晶。但本專利技術人在研究中發現，采用CN1017046763、CN101781226、WO2011054917、CN101921205披露的方法，難以獲得單一的阿戈美拉汀晶型I，也不能得到高純度的阿戈美拉汀Ⅰ型晶，且重現性差，不能放大，因此，不適合大規模的工業化生產。因此，尋找一種能獲得高純度的阿戈美拉汀Ⅰ型晶，或重現性非常好的工業化制備方法是非常必要的，本專利技術人為此開發出了一種克服現有技術不足且又不同于現有方法的制備阿戈美拉汀Ⅰ型晶的方法，并獲得成功。
技術實現思路
本專利技術的目的提供了一種制備阿戈美拉汀晶型Ⅰ的方法，該方法克服了制備阿戈美拉汀晶型Ⅰ的現有技術重現性差、純度不高、不適合工業化生產等問題，本專利技術的方法得到的阿戈美拉汀Ⅰ型晶質量優良、純度高、單一性好，工藝重現性好。為實現上述本專利技術的目的，提供了如下技術方案。一種制備阿戈美拉汀晶型Ⅰ的方法，包括以下步驟：a、將阿戈美拉汀溶于至少一種親水性有機溶劑形成溶液；b、將溶液在攪拌下滴入含有至少一種非水溶性溶劑和冰水的混合溶劑體系中；c、滴加完畢后，再加入至少一種低極性有機溶劑，分離出固體結晶。上述本專利技術的方法，在步驟b的混合溶劑體系中還進一步包含至少一種親水性有機溶劑。上述本專利技術的方法，步驟b的混合溶劑體系的溫度為2℃～-12℃，優選0～-12℃在一具體實施方案中，本專利技術的制備阿戈美拉汀晶型Ⅰ的方法，包括以下步驟：a、將阿戈美拉汀溶于至少一種親水性有機溶劑形成溶液；b、將溶液在攪拌下滴入含有至少一種親水性有機溶劑、至少一種非水溶性溶劑和冰水的混合溶劑體系中；c、滴加完畢后，再加入至少一種低極性有機溶劑，分離出固體結晶。在一優選方案中，上述本專利技術的制備阿戈美拉汀晶型Ⅰ的方法，所說的親水性有機溶劑包括：醇類、酰胺類、酮類、腈類、酸類等，其中步驟a與步驟b中所說的親水性有機溶劑可以相同也可以不相同；所說的非水溶性溶劑是指在常溫下與水混合后，能靜置分層的有機溶劑，優選的非水溶性溶劑包括酯類，芳香烴類，醚類等，其中，醇類包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚等；酰胺類包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、N-甲基甲酰胺等；酮類包括丙酮、2-丁酮等，腈類包括乙腈、丁二腈等；酸類包括甲酸、冰醋酸等；所說的低極性有機溶劑包括烷烴等，所說的烷烴包括環己烷、正己烷、環戊烷、正庚烷、或石油醚；所述的非水溶性溶劑包括：酯類、芳香烴類、醚類等，其中酯類包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯等，其中，芳香烴類包括苯、甲苯、二甲苯等；其中醚類包括乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚等。更優選地，上述本專利技術的制備阿戈美拉汀晶型Ⅰ的方法，所說的親水性有機溶劑包括甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或冰醋酸，其中步驟a與步驟b中所說的親水性有機溶劑可以相同也可以不相同；所說的非水溶性溶劑包括乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯或乙酸異丙酯，所說的低極性有機溶劑包括環己烷、正己烷、環戊烷、正庚烷、或石油醚。在一優選方案中，上述本專利技術的制備阿戈美拉汀晶型Ⅰ的方法，其中，親水性有機溶劑的總體積與冰水的體積比為1：3～1：12；非水溶性溶劑與低極性有機溶劑的體積之比不大于1：2，優選1：3～1：5；步驟b的混合溶劑體系的溫度為2℃～-12℃，優選0～-12℃。本專利技術所述的制備阿戈美拉汀晶型Ⅰ的方法，它是將阿戈美拉汀溶于至少一種親水性有機溶劑中，過濾，然后將濾液在攪拌下滴加入含有至少一種親水性有機溶劑、至少一種非水溶性溶劑和冰水的混合溶劑體系中，混合溶劑體系的溫度為2℃～-12℃，優選0～-12℃,滴加完畢后，析出大量固體結晶，然后加入至少一種低極性有機溶劑過濾，分離出固體結晶，干燥。本專利技術所述的溶解阿戈美拉汀的親水性有機溶劑的量，可以理解為不小于溶解阿戈美拉汀的最低用量（可以適當考慮加熱溶解的因素）。所述的親水性有機溶劑包括：醇類、酰胺類、酮類、腈類、酸類，其中的醇類包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚等；酰胺類包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、N-甲基甲酰胺等；酮類包括丙酮、2-丁酮等，腈類包括乙腈、丁二腈等；酸類包括甲酸、冰醋酸等。本專利技術所述的非水溶性溶劑包括：酯類、芳香烴類、醚類等，其中酯類包括乙酸甲酯、乙酸本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種制備阿戈美拉汀晶型Ⅰ的方法，包括以下步驟：a??將阿戈美拉汀溶于至少一種親水性有機溶劑形成溶液；b??將溶液在攪拌下滴入含有至少一種非水溶性溶劑和冰水的混合溶劑體系中；c??滴加完畢后，再加入至少一種低極性有機溶劑，分離出固體結晶。

【技術特征摘要】
1.一種制備阿戈美拉汀晶型I的方法，包括以下步驟：a.將阿戈美拉汀溶于至少一種親水性有機溶劑形成溶液；b.將溶液在攪拌下滴入含有至少一種非水溶性有機溶劑和冰水的混合溶劑體系中，所述非水溶性有機溶劑選自：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、苯、甲苯或二甲苯；c.滴加完畢后，再加入至少一種低極性有機溶劑，分離出固體結晶，所述低極性有機溶劑選自：環己烷、正己烷、環戊烷、正庚烷或石油醚，其中，所述非水溶性有機溶劑與低極性有機溶劑的體積比為1:2~5，所述阿戈美拉汀晶型I的X射線衍射圖如附圖1所示。2.如權利要求1所述的方法，進一步包括在步驟b的混合溶劑體系中還含有至少一種親水性有機溶劑。3.如權利要求1或2所述的方法，步驟a與...

【專利技術屬性】
技術研發人員：左小勇，付李，鄭勇，張耀春，葉文潤，羅杰，
申請(專利權)人：重慶醫藥工業研究院有限責任公司，
類型：發明
國別省市：