【技術實現步驟摘要】
作為SIRTUIN調節化合物的咪唑并[2, 1-b]噻唑衍生物本申請為2006年8月4日提交的名稱為“作為SIRIOIN調節化合物的咪唑并[2，Ι-b]噻唑衍生物”、申請號為200680036855.3的專利技術專利申請的分案申請。相關申請本申請要求下述美國臨時申請的優先權:2005年8月4日提交的60/705612、2005年12月2日提交的60/741783、2006年3月3日提交的60/779370和2006年4月14日提交的60/792276，在此將其全部內容引入作為參考。
技術介紹
沉默信息調節因子(SIR)家族基因是存在于古細菌到各種真核生物的有機體基因組中的高度保守基因(Frye，2000)。編碼SIR蛋白涉及從基因沉默調節至DNA修復的多種過程。由SIR基因族成員編碼的蛋白質在250個氨基酸的核心域顯示高度序列保守性。該族基因中極具特征的基因是S.cerevisiae SIR2，其涉及含有決定酵母交配型、端粒位置效應和細胞衰老信息的沉默HM位點(Guarente, 1999; Kaeberlein等，1999; Shore, 2000)。酵母Sir2蛋白屬于組蛋白脫乙酰基酶族(綜述于Guarente, 2000; Shore, 2000)。鼠傷寒沙門氏菌中Sir2的同系物CobB功能等同于依賴于NAD (煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)的ADP核糖轉移酶(Tsang 和 Escalante-Semerena, 1998)。Sir2蛋白屬于III型脫乙酰基酶，以NDA為協同底物(Imai等，2000; Moazed, 2001; Smith 等，2000; ...
【技術保護點】
一種下式化合物或其鹽：其中：R19選自：其中：每個Z10、Z11、Z12和Z13獨立地選自N、CR20或CR1’；且每個Z14、Z15和Z16獨立地選自N、NR1“、S、O、CR20或CR1’，其中：Z10、Z11、Z12或Z13中的零至兩個為N；Z14、Z15和Z16中的至少一個為N、NR1“、O或S；Z14、Z15和Z16中的零至一個為S或O；Z14、Z15和Z16中的零至兩個為N或NR1“；零至一個R20為增溶基團；且零至一個R1“為任選取代的C1?C3直鏈或支鏈烷基；每個R20均獨立地選自H或增溶基團；R21選自：?NR1“?C(O)?、?NR1“?S(O)2?、?NR1“?C(O)?NR1“?、?NR1“?C(S)?NR1“?、?NR1“?C(S)?NR1“?CR1“R1“?、?NR1“?C(O)?CR1“R1“?NR1“?、?NR1“?C(=NR1“)?NR1“?、?C(O)?NR1“?、?C(O)?NR1“?S(O)2?、?NR1“?、?CR1“R1“?、?NR1“?C(O)?CR1′＝CR1“?、?NR1“?S(O)2?NR1“?、?NR1“?C(O)?NR1“?S(O...
【技術特征摘要】
2005.08.04 US 60/705612;2005.12.02 US 60/741783;21.一種下式化合物或其鹽:2.權利要求1的化合物，所述化合物具有下式結構:3.權利要求1的化合物，其中R19選自苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基。4.權利要求3的化合物，其中R19為任選取代的苯基。5.根據權利要求1的化合物，其中: R20 選自6.根據權利要求1的化合物，其中: R31選自苯基、吡唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、萘基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、喹啉基、喹喔啉基或苯并噻吩基，且其中R31是任選取代的。7.根據權利要求1的化合物，其中R21選自 -NH-C(O)-或-NH-C(O)-CH2-。8.一種下式化合物或其鹽:9.權利要求8的化合物，其中R19選自苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基。10.權利要求9的化合物，其中R19為任選取代的苯基。11.根據權利要求8的化合物，其中:12.根據權利要求8的化合物，其中: R31選自苯基、吡唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、萘基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、喹啉基、喹喔啉基或苯并噻吩基，且其中R31是任選取代的。13.根據權利要求8的化合物，其中R21選自: -NH-C(O)-或-NH-C(O)-CH2-。14.一種下式化合物或其鹽:15.根據權利要求14的化合物，其中: R32選自吡咯基、吡唑基、吡嗪基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基，且R32為任選取代的且為任選地被苯環稠合的。16.根據權利要求14的化合物，其中: R21選自: -NR1, -C (O) '-NR1, -S (O) 2_、-NR1, -C (O) -NR1, '-NR1, -C (S) -NR1, '-NR1, -C (S) -NR1, -CR‘ R1' -、-NR1' -C (O) -CR' R1' -NR' -、-NR1' -C (=NR1') -NR'-、-C (O) -NR1' -、-C (O) -NR1' -S (O) 2_、-NR1, -,-CR1' R1' -、-NR' -C(O)-CR' = CR1' -、-NR' -S(O)2-NR1, -,-NR1' -C(O)-NR1, -S(O)2-、-NR1' -CR’ R1' -C (O) -NR1' -、-CR/ R1' -C (O) -NR1' -、-NR' -C (O) -CR1' = CR' -CR' R1' -、-NR1’ -C (=N-CN) -NR' -、-R' -C (O) -CR' R1' -O-,-NR1' -C (O) -CR' R1' -CR' R1' -O-,-NR1' -S (O)2-CR‘ R1' -,-NR1' -S (O)2-CR1, R1' -CR' R1' -,-NR1' -C(O) -CR' R1' -,-NR1' -C(O) -CR' R，「CR/ R，r、-NR' -C (S) -NR1' -CR' R’ -CR1' R’ 、-NR' -C (0) _0_、17.一種下式化合物或其鹽:18.根據權利要求17的化合物，其中R21選自: -NH-C(O)-或-NH-C(O)-CH2-。19.一種下式化合物或其鹽:20.一種包含下式化合物或其鹽的組合物:21.—種包含權利要求1-19任一項的化合物的組合物，其中所述組合物是無熱原的。22.一種藥物組合物，其包含: a)一種下式化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥:23.一種藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體或稀釋劑和權利要求1-19任一項的化合物。24.一種經包裝的藥物，其包含下式化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥:25.—種經包裝的藥物，其包含權利要求1-19任一項的化合物以及使用所述化合物來調節sirtuin的說明。26.一種用于促進真核細胞存活的方法，所述方法包括將所述細胞與下式化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥相接觸:27.權利要求26的方法，其中所述化合物增加所述細胞的壽命。28.權利要求26的方法，其中所述化合物增強所述細胞抗應激的能力。29.權利要求28的方法，其中所述應激為以下的一種或幾種:熱休克、滲透應激、DNA損傷、不足的鹽水平、不足的氮水平或不足的營養物水平。30.權利要求28的方法，其中所述化合物模擬營養物限制對所述細胞的效應。31.權利要求28的方法，其中所述真核細胞是哺乳動物細胞。32.一種用于治療或預防對象中的與細胞死亡或衰老相關的疾病或障礙的方法，其包括給予有需要的對象治療有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥:33.權利要求32的方法，其中所述與衰老相關的疾病為中風、心血管疾病、關節炎、高血壓或阿爾茨海默病。34.一種用于治療或預防對象中的胰島素抗性、代謝綜合征、糖尿病或其并發癥或者用于增加對象中的胰島素敏感性的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥:35.一種用于降低對象體重或預防對象體重增加的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥:36.權利要求35的方法，其中所述對象在沒有sirtuin活化化合物的情況下不減少熱量消耗、增加活性或其二者結合至足以導致體重減輕的程度。37.一種用于防止前脂肪細胞分化的方法，所述方法包括將所述前脂肪細胞與下式化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥相接觸:38.一種用于延長對象壽命的方法，所述方法包括給予對象治療有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥:39.一種用于治療或預防對象中的神經變性障礙的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥:40.權利要求39的方法，其中所述神經變性障礙選自:阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷頓舞蹈病(HD)、肌萎縮性側索硬化癥(ALS ;洛蓋赫里格病)、彌漫性盧伊體病、舞蹈病-棘紅細胞增多癥、原發性側束硬化癥、多發性硬化癥(MS)和弗里德賴希共濟失調癥。41.一種用于治療或預防對象中的血液凝固障礙的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥:42.權利要求41的方法，其中所述血液凝固障礙選自血栓栓塞，深靜脈血栓形成，肺栓塞，中風,心肌梗死,流產,與抗凝血酶III缺乏相關的血栓形成傾向，C蛋白缺乏，S蛋白缺乏，對活化的C蛋白的抗性，異常纖維蛋白原血癥，纖維蛋白溶解障礙，高胱氨酸尿癥，妊娠,炎性疾病,骨髓增生疾病,動脈硬化,絞痛,播散性血管內凝血,血栓形成性血小板減少性紫癜，癌癥轉移，鐮狀細胞病，腎小球腎炎，藥物引起的血小板減少癥以及在治療性血塊溶解或操作如血管成形術或手術期間或之后的再阻塞。43.一種用于治療或預防眼部疾病或障礙的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥:44.權利要求43的方法，其中所述的眼部疾病或障礙為視覺損傷、青光眼、視神經炎、黃斑變性或前部缺血性視神經病變。45.權利要求44的方法，其中所述視覺損傷是由視神經或中樞神經系統的損傷所造成的。46.權利要求45的方法，其中所述損傷是由高眼內壓、視神經腫脹或局部缺血所造成的。47.權利要求44的方法，其中所述視覺損傷是由視網膜損傷所造成的。48.權利要求46的方法，其中所述損傷是由流向視網膜的血流障礙或黃斑破裂所造成的。49.一種用于治療或預防由化療藥物引起的神經病變的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥:50.權利要求49的方法，其中所述化療藥物包括長春花屬生物堿或順鉬。51.一種用于治療或預防與局部缺血事件或疾病相關的神經病變的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥:52.權利要求51的方法，其中所述局部缺血事件為中風、冠心病(包括充血性心力衰竭或心肌梗死)、中風、肺氣腫、出血性休克、心律不齊(例如心房纖維性顫動)、外周血管病或移植相關的損傷。53.一種用于治療或預防聚谷氨酰胺疾病的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥:54.權利要求53的方法，其中所述聚谷氨酰胺疾病為脊髓延髓肌萎縮癥(肯尼迪病)、亨廷頓舞蹈病、齒狀核紅核蒼白球路易斯核萎縮癥(濠江綜合征)(dentatorubralpallidoluysian atrophy (Haw River syndrome) )、1 型脊髓小腦性共濟失調、2型脊髓小腦性共濟失調、3型脊髓小腦性共濟失調(馬-約病)、6型脊髓小腦性共濟失調、7型脊髓小腦性共濟失調或17型脊髓小腦性共濟失調。55.權利要求53的方法，其中所述方法還包括給予治療有效量的HDACI/II抑制劑。56.一種用于治療會從增強的線粒體活性中獲益的對象中疾病或障礙的方法，所述方法包括給予有需要的對象治療有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥:57.權利要求56的方法，所述方法還包括給予所述對象以下的一種或多種物質:維生素、輔助因子或抗氧化劑。58.權利要求56的方法，所述方法還包括給予所述對象以下的一種或多種物質:輔酶Q10>L-肉堿、硫胺素、核黃素、煙酰胺、葉酸、維生素E、硒、硫辛酸或潑尼松。59.權利要求56的方法，所述方法還包括給予所述對象以一種或多種減輕所述疾病或障礙的癥狀的試劑。60.權利要求59的方法，其中所述試劑減輕癲癇發作、神經病性疼痛或心臟功能障礙。61.權利要求59的方法，其中所述障礙與減少線粒體活性的藥學試劑的給藥相關。62.權利要求61的方法，其中所述藥學試劑為逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑或二氫乳清酸脫氫酶(DHOD)抑制劑。63.一種用于增強運動性能或肌肉耐力、減輕疲勞或增加從疲勞中恢復的方法...
【專利技術屬性】
技術研發人員：J·J·努涅斯，J·米爾恩，J·比米斯，R·謝，C·B·武，P·Y·吳，J·S·迪施，
申請(專利權)人：西特里斯藥業公司，
類型：發明
國別省市：
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