一類4,5-二取代咪唑衍生物及其制備方法和用途技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種通式I所示的4,5-二取代咪唑類化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、包含其的藥物組合物及其制備方法和用途，該類化合物可作為黃嘌呤氧化酶(Xanthine?oxidase,XO)抑制劑，用于治療由尿酸結(jié)晶在關(guān)節(jié)處的沉積導(dǎo)致的痛風(fēng)及其并發(fā)癥。

4,5- two substituted imidazole derivative, preparation method and application thereof

The invention relates to a formula I 4,5- two substituted imidazole compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions containing the same and preparation method and application thereof, the compound can be used as the xanthine oxidase (Xanthine oxidase, XO) inhibitor for the treatment of gout and its complications resulted in the deposition of joints the crystallization of uric acid.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一類4,5-二取代咪唑衍生物及其制備方法和用途
本專利技術(shù)涉及4,5-二取代咪唑類化合物、其藥物組合物及其制備方法和用途，該類化合物可作為黃嘌呤氧化酶(Xanthineoxidase,XO)抑制劑，用于治療由尿酸結(jié)晶在關(guān)節(jié)處的沉積導(dǎo)致的痛風(fēng)及其并發(fā)癥。本專利技術(shù)還涉及所述化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及包含其的藥物組合物，以及所述化合物在制備XO抑制劑中的用途，和制備用于治療痛風(fēng)及其并發(fā)癥等相關(guān)疾病的藥物中的用途。
技術(shù)介紹
痛風(fēng)癥(Gout)是僅次于糖尿病之后的第二大代謝疾病，是由體內(nèi)嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致尿酸生成過多，尿酸鹽的結(jié)晶在體內(nèi)沉積引起組織損傷的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛與功能障礙，甚至?xí)?dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、腎石病及尿酸性腎病。流行病學(xué)資料顯示，隨著人們生活水平的提高和生活節(jié)奏的加快，痛風(fēng)的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢。目前我國痛風(fēng)的發(fā)病率已高于世界平均水平，這種疾病己被聯(lián)合國列為21世紀(jì)二十大頑癥之一。痛風(fēng)可以導(dǎo)致諸多并發(fā)癥，歐美地區(qū)以合并缺血性心臟病最多，其次是腦血管疾病、尿毒癥、惡性腫瘤等。但在亞洲地區(qū)，日本卻以尿毒癥為首，其次才是缺血性心臟病、惡性腫瘤及腦血管疾病。無論是何種并發(fā)癥，這些研究統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)都值得我們重視。因此開發(fā)高效的抗痛風(fēng)藥物具有很重要的研究價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義。截至目前，只有兩種黃嘌呤氧化酶抑制劑(XOI)被FDA批準(zhǔn)作為抗通風(fēng)藥物。其中之一為由GlaxoSmithkine公司于1967年上市的別嘌呤醇，其IC50值為4.2μM。別嘌呤醇是次黃嘌呤的類似物，是黃嘌呤氧化酶的競爭性抑制劑，主要用于腎功能不全的病人。雖然己經(jīng)使用了半個(gè)世紀(jì)，但其具有如發(fā)熱、過敏性皮疹、腹痛、腹瀉、白細(xì)胞及血小板減少，甚而有肝功能損害等無法忽視的不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇的代謝產(chǎn)物奧昔嘌呤也具有抑制黃嘌呤氧化酶的活性，但別嘌呤醇的毒副作用也是由于其代謝產(chǎn)物奧西嘌呤所致。由于此類藥物可以從根本上減少尿酸的生成，起到治療痛風(fēng)的作用，因此人們很重視這類藥物的開發(fā)。隨著對黃嘌呤氧化酶靶點(diǎn)研究的深入，以及計(jì)算機(jī)輔助分析的不斷開發(fā)，人們將黃嘌呤氧化酶的晶體結(jié)構(gòu)完全解析，這為研究此類藥物奠定了必要的基礎(chǔ)。帝人(Teijin)公司于2009年開發(fā)上市的非布索坦(Febuxostat,TMX-67,TEI-6720)是一種新結(jié)構(gòu)的XOI，具有極好的治療痛風(fēng)效果。但其引起肝功能異常、頭痛等副作用是無法被忽視的，因此研究開發(fā)新型低毒高效的非嘌呤類XOI具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述技術(shù)問題，本專利技術(shù)人進(jìn)行了廣泛而深入的研究，最終完成了本專利技術(shù)。本專利技術(shù)的一個(gè)目的是提供一種4,5-二取代咪唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本專利技術(shù)另一方面的目的是提供本專利技術(shù)所述的4,5-二取代咪唑類化合物的制備方法。本專利技術(shù)又一方面的目的是提供一種藥物組合物，其包含本專利技術(shù)所述的4,5-二取代咪唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。所述藥物組合物用于制備抑制XO活性的藥物(XO抑制劑)，用于制備治療高尿酸血癥、痛風(fēng)，尤其是由尿酸結(jié)晶在關(guān)節(jié)處的沉積導(dǎo)致的痛風(fēng)及其并發(fā)癥的藥物。本專利技術(shù)又一方面的目的是提供本專利技術(shù)所述的4,5-二取代咪唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者包含其的藥物組合物在制備用于抑制XO活性的藥物中的用途，在制備治療高尿酸血癥，痛風(fēng)，尤其是由尿酸結(jié)晶在關(guān)節(jié)處的沉積導(dǎo)致的痛風(fēng)及其并發(fā)癥的藥物中的用途。本專利技術(shù)又一方面的目的是提供抑制XO活性的方法，治療高尿酸血癥、痛風(fēng)，尤其是由尿酸結(jié)晶在關(guān)節(jié)處的沉積導(dǎo)致的痛風(fēng)及其并發(fā)癥的方法，所述方法包括給具有需要的對象服用有效量的上述化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者服用包含上述化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。為了實(shí)現(xiàn)上述專利技術(shù)目的，本專利技術(shù)采用如下的技術(shù)方案：本專利技術(shù)一方面提供一種4,5-二取代咪唑類化合物、或藥學(xué)上可接受的鹽，其具有如下通式I所示的結(jié)構(gòu)：在通式I中，R1選自羥基和-NR6R7；R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、腈基(-CN)、硝基(-NO2)、羥基、氨基(-NH2)、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、取代或未取代的3至7元非芳香性碳環(huán)或雜環(huán)基、取代或未取代的5至7元雜芳基和取代或未取代的C6-C10芳基，其中，所述取代基可以各自獨(dú)立地選自鹵素、腈基(-CN)、硝基(-NO2)、羥基、氨基(-NH2)、C1-C6直鏈或支鏈烷基以及C1-C6直鏈或支鏈烷氧基；優(yōu)選地，R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CN、-NO2、羥基、氨基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、C1-C6直鏈或支鏈烷基或者取代或未取代的含有1-2個(gè)N原子的4元至7元非芳香性雜環(huán)基；其中，所述取代基為C1-C4直鏈或支鏈烷基；進(jìn)一步優(yōu)選地，R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CN、-NO2、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基或者取代或未取代的環(huán)上含有1個(gè)N原子的5元至6元飽和雜環(huán)基；其中，所述取代基為甲基或乙基；最優(yōu)選地，R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CN、-NO2、甲氧基、異丁氧基、哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基；或者R2與R3彼此相鄰并與其相連接的苯環(huán)上的碳共同形成3至7元非芳香性碳環(huán)或雜環(huán)，優(yōu)選形成環(huán)上含有一個(gè)氮原子的3至7元非芳香性雜環(huán)，優(yōu)選地，R2與R3相互連接并與其相鄰的苯環(huán)共同形成吲哚(苯并吡咯)基；R4和R5各自獨(dú)立地選自氫和C1-C6直鏈或支鏈烷基；優(yōu)選地，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫和C1-C4直鏈或支鏈烷基；最優(yōu)選地，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、甲基或者丙基，R6和R7各自獨(dú)立地選自氫、氨基、C3至C7環(huán)烷基、羥基和C1-C6直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選各自獨(dú)立地選自氫、氨基、C3至C5環(huán)烷基、羥基、C1-C4直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選地，所述4,5-二取代咪唑類化合物具有如下通式之一所示的結(jié)構(gòu)：其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義與通式I中相同。在本專利技術(shù)中，除非另有具體說明外，對于取代基的含義做出如下定義：所述鹵素原子指的是F、Cl、Br或I。所述C1-C6直鏈或支鏈烷基指的是具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其具體的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、異戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、已基等；術(shù)語“C1-C4直鏈或支鏈烷基”具有類似的含義。所述C1-C6直鏈或支鏈烷氧基指的是具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，其具體的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、異己氧基、3-甲基戊氧基等，術(shù)語“C1-C4直鏈或支鏈烷氧基”具有類似的含義。所述C3-C7環(huán)烷基指的是環(huán)上具有3至7個(gè)碳原子的脂肪族碳環(huán)基，其具體的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。所述C6-C10芳基指的是環(huán)上具有6至1本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種通式I所示的4,5?二取代咪唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

【技術(shù)特征摘要】
1.一種通式I所示的4,5-二取代咪唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在通式I中，R1選自羥基和-NR6R7；R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、腈基(-CN)、硝基(-NO2)、羥基、氨基(-NH2)、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、取代或未取代的3至7元非芳香性碳環(huán)或雜環(huán)基、取代或未取代的5至7元雜芳基和取代或未取代的C6-C10芳基，其中，所述取代基可以各自獨(dú)立地選自鹵素、腈基(-CN)、硝基(-NO2)、羥基、氨基(-NH2)、C1-C6直鏈或支鏈烷基以及C1-C6直鏈或支鏈烷氧基；優(yōu)選地，R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CN、-NO2、羥基、氨基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、C1-C6直鏈或支鏈烷基或者取代或未取代的含有1-2個(gè)N原子的4元至7元非芳香性雜環(huán)基；其中，所述取代基為C1-C4直鏈或支鏈烷基；進(jìn)一步優(yōu)選地，R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CN、-NO2、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基或者取代或未取代的環(huán)上含有1個(gè)N原子的5元至6元飽和雜環(huán)基；其中，所述取代基為甲基或乙基；最優(yōu)選地，R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CN、-NO2、甲氧基、異丁氧基、哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基；或者R2與R3彼此相鄰并與其相連接的苯環(huán)上的碳共同形成3至7元非芳香性碳環(huán)或雜環(huán)，優(yōu)選形成環(huán)上含有一個(gè)氮原子的3至7元非芳香性雜環(huán)，優(yōu)選地，R2與R3相互連接并與其相鄰的苯環(huán)共同形成吲哚基；R4和R5各自獨(dú)立地選自氫和C1-C6直鏈或支鏈烷基；優(yōu)選地，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫和C1-C4直鏈或支鏈烷基；最優(yōu)選地，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、甲基或者丙基，R6和R7各自獨(dú)立地選自氫、氨基、C3至C7環(huán)烷基、羥基和C1-C6直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選各自獨(dú)立地選自氫、氨基、C3至C5環(huán)烷基、羥基、C1-C4直鏈或支鏈烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4,5-二取代咪唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述4,5-二取代咪唑類化合物具有如下通式之一所示的結(jié)構(gòu)：其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義與權(quán)利要求1中的定義相同。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4,5-二取代咪唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述4,5-二取代咪唑類化合物選自下述化合物：4.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的4,5-二取代咪唑類化合物的方法，其中，所述方法為以下反應(yīng)路線之一：反應(yīng)路線一：其中，R8為C1-C6烷基、芐基或?qū)籽趸S基、苯基或六氟苯基；R1為-NR6R7，以及R4為C1-C6直鏈或支鏈烷基，R2、R3、R5、R6、R7的定義與權(quán)利要求1中的定義相同，步驟a)：在溶劑中以咪唑4,5-二羧酸為原料與氯代試劑經(jīng)過酰氯化反應(yīng)得到化合物II；步驟b)：在溶劑中化合物II與R8-OH經(jīng)過酯化反應(yīng)得到化合物III；步...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：龍亞秋，許忠良，王賀瑤，蔡萌心，
申請(專利權(quán))人：中國科學(xué)院上海藥物研究所，
類型：發(fā)明
國別省市：上海,31