一種4-氯-6-甲氧基-7-芐氧基喹啉的制備方法技術

本發明專利技術公開了一種4

【技術實現步驟摘要】
一種4
?
氯
?6?
甲氧基
?7?
芐氧基喹啉的制備方法


[0001]本專利技術屬于有機合成
，具體涉及一種4
?
氯
?6?
甲氧基
?7?
芐氧基喹啉的制備方法。

技術介紹

[0002]絡氨酸激酶是一組催化蛋白質絡氨酸殘基磷酸化的酶，在細胞內的信號轉導中起著重要的作用，它參與正常細胞的調節、信號傳遞和發育，也與腫瘤細胞的增殖、分化、遷移和凋亡密切相關。許多受體絡氨酸激酶都與腫瘤的形成相關，根據其細胞外區域結構的不同可分為表皮生長因子受體(EGFR)、血小板衍化生長因子受體(PDGFR)、血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)等。
[0003]鹽酸安羅替尼是一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c
?
Kit等激酶，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用，目前已上市。德立替尼是同時靶向成纖維細胞生長因子受體1
?
2(FGFR1
?
2)和內皮生長因子受體1
?
3(VEGFR1
?
3)的受體酪氨酸激酶抑制劑，在特異治療FGFR1
?
2依賴型腫瘤的同時，還具有廣泛的抑制腫瘤新生血管生成的作用。其中，鹽酸安羅替尼的結構如下式1所示；德立替尼的結構如下式2所示。
[0004][0005]4?
氯
?6?r/>甲氧基
?7?
芐氧基喹啉可作為上述制備抗腫瘤藥物鹽酸安羅替尼和德立替尼藥物分子合成的關鍵中間體。
[0006]關于中間體4
?
氯
?6?
甲氧基
?7?
芐氧基喹啉的制備方法有如下報導，現有方法一：FORSYTH，Tim
?
otly，patrick.MAC，Morrison,B.等人在專利WO2006108059A1中公布：用4
?
芐氧基
?3?
甲氧基苯乙酮為原料，以硫酸為溶劑，與硝酸在低溫0℃進行硝化制備得1
?
(4
?
(芐氧基)
?5?
甲氧基
?2?
硝基苯基)乙酮，再用鐵粉和醋酸胺作用下還原，得到(E)
?1?
(4
?
(芐氧基)
?5?
甲氧基
?2?
氨基苯基)
?3?
(二甲基氨基)
?2?
丙烯
?1?
酮，再在乙二醇二甲醚和甲醇鈉作用下環合得到7
?
芐氧基
?6?
甲氧基
?
1H
?
喹啉
?4?
酮；再經氯代可得4
?
氯
?6?
甲氧基
?7?
芐氧基喹啉，具體反應路線如下式3所示：
[0007][0008]該制備工藝路線長，該反應采取強堿環合的方法，需要無水條件，工業化成本高；采用鐵粉還原硝基的方法，會生成大量的工業廢渣，會帶來嚴重的環境污染問題，工業化制備成本高。
[0009]現有方法二：專利Acta Chimica Hungarica,112(z)，241
?
7；1983；U.S.20100239576；WO2005121125A1，報道了類似化合物的合成方法，該方法以3,4
?
二甲氧基苯胺為起始原料，與乙氧亞甲基丙二酸酯經親核取代反應制備得化合物，在二苯醚
?
聯苯中經250℃加熱反應數h，得到4
?
羥基喹啉
?3?
甲酸乙酯化合物，再經過加熱脫羧制備得4
?
羥基喹啉化合物，最后經三氯化磷氯代得到4
?
氯
?
6,7
?
二甲氧基喹啉。或以3,4
?
二甲氧基苯胺與乙氧亞甲基米氏酸經親核加成制備得化合物，在二苯醚
?
聯苯中經250℃加熱反應數h，得到4
?
羥基喹啉，最后經三氯氧磷氯代可得4
?
氯
?
6,7
?
二甲氧基喹啉，其具體合成路線如下式4所示：
[0010][0011]該制備路線需要采取高溫環合方法，由于反應溫度很高，會生成難溶性雜質，造成產品難以純化，收率較低。另外采用二苯醚
?
聯苯為溶劑，用量較大(約為原料的20倍質量)、沸點為260℃，難以回收；二苯醚
?
聯苯價格相對較高且刺激性較大，會對操作人員和環境有較大危害。因此，高溫環合的方法，對于放大生成不利。
[0012]現有方法三：上海工程技術大學的朱春平等人在中國專利申請CN106008336A中，報道一種4
?
氯
?
6,7
?
二甲氧基喹啉的制備方法，以3,4
?
二甲氧基苯乙酮為原料，經硝酸硝化制備得到2
?
硝基
?
4,5
?
二甲氧基苯乙酮，再與N,N
?
二甲基甲酰胺二甲基縮醛縮合，經催化氫
化高溫高壓的情況發生還原環合制備得4
?
羥基
?
6,7
?
二甲氧基喹啉；經氯代得到4
?
氯
?
6,7
?
二甲氧基喹啉，其具體合成路線如下式5所示：
[0013][0014]該方法需經過氫化高溫高壓的條件進行還原環合的反應條件，通過高溫后產生難易去除的雜質，且對反應設備要求較高，屬于高危工藝。
[0015]基于現有技術方法存在的缺陷，本專利技術提出一種新的制備4
?
氯
?6?
甲氧基
?7?
芐氧基喹啉的方法，以提高4
?
氯
?6?
甲氧基
?7?
芐氧基喹啉的生產效率。

技術實現思路

[0016]本專利技術的目的在于，克服現有技術中存在的缺陷，提供一種4
?
氯
?6?
甲氧基
?7?
芐氧基喹啉的制備方法，以1
?
(4
?
(芐氧基)
?5?
甲氧基
?2?
硝基苯基)乙酮為起始原料，經過烯胺化、還原環合、氯代反應制備得4
?
氯
?6?
甲氧基
?7?
芐氧基喹啉，反應原料易得，不需高溫高壓，常壓即可操作，反應條件溫和，工藝簡潔，操作簡便，收率高，成本低，適合工業化放大生產。
[0017]為實現上述目的，本專利技術的技術方案是設計一種4
?
...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種4
?
氯
?6?
甲氧基
?7?
芐氧基喹啉的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：S1：1
?
(4
?
(芐氧基)
?5?
甲氧基
?2?
硝基苯基)乙酮與N,N
?
二甲基甲酰胺二甲縮醛縮合制備制得到(E)
?1?
(4
?
(芐氧基)
?5?
甲氧基
?2?
硝基苯基)
?3?
(二甲基氨基)
?2?
丙烯
?1?
酮；S2：(E)
?1?
(4
?
(芐氧基)
?5?
甲氧基
?2?
硝基苯基)
?3?
(二甲基氨基)
?2?
丙烯
?1?
酮經強還原環合劑還原反應后分子發生還原環合制備得到7
?
芐氧基
?6?
甲氧基
?
1H
?
喹啉
?4?
酮；S3：7
?
芐氧基
?6?
甲氧基
?
1H
?
喹啉
?4?
酮經氯代反應得到4
?
氯
?6?
甲氧基
?7?
芐氧基喹啉。2.如權利要求1所述的4
?
氯
?6?
甲氧基
?7?
芐氧基喹啉的制備方法，其特征在于，所述的步驟S1具體操作為：將1
?
(4
?
(芐氧基)
?5?
甲氧基
?2?
硝基苯基)乙酮與第一溶劑混合，并加入N,N
?
二甲基甲酰胺二甲縮醛，于50
?
140℃下反應1
?
18h。3.如權利要求2所述的4
?
氯
?6?
甲氧基
?7?
芐氧基喹啉的制備方法，其特征在于，所述的步驟S1中，第一溶劑為甲苯、N,N
?
二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、四氫呋喃中的一種，1
?
(4
?
(芐氧基)
?5?
甲氧基
?2?
硝基苯基)乙酮與第一溶劑的質量投料比為1:0.1
?
3，1
?
(4
?
(芐氧基)
?5?
甲氧基
?2?
硝基苯基)乙酮與N,N
?
二甲基甲酰胺二甲縮醛的摩爾投料比為1:1
?
4，反應溫度為80
?
125℃，反應時間為2
?
8h。4.如權利要求3所述的4
?
氯
?6?
甲氧基
?7?
芐氧基喹啉的制備方法，其特征在于，所述的步驟S1中，1
?
(4
?
(芐氧基)
?5?
甲氧基
?2?
硝基苯基)乙酮與第一溶劑的質量投料比為1:1
?
2，1
?
(4
?
(芐氧基)
?5?
甲氧基
?2?
硝基苯基)乙酮與N,N
?
二甲基甲酰胺二甲縮醛的摩爾投料比為1:1.2
?
3。5.如權利要求1所述的4
?
氯
?6?
甲氧基
?7?
芐氧基喹啉的制備方法，其特征在于，所述的步驟S2具體操作為：將(E)
?1?
(4
?
(芐氧基)
?5?
甲氧基
?2?
硝基苯基)
?3?
(二甲基氨基)
?2?
丙烯
?1?
酮與第二溶劑混合，加入強還原環合劑攪拌均勻，在10
?
100℃下反應1
?
24h。...

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳劍，張文超，張超，
申請(專利權)人：常州佳德醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：