4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺、制備方法及應用技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了4

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
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甲氧基
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氨基
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N,N
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二甲基苯胺、制備方法及應用


[0001]本專利技術(shù)屬于藥物合成
，具體涉及4
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甲氧基
?2?
氨基
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N,N
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二甲基苯胺、制備方法及應用。

技術(shù)介紹

[0002]類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)是病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的系統(tǒng)性疾病。其特征是手、足小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)、對稱性、侵襲性關(guān)節(jié)炎癥，經(jīng)常伴有關(guān)節(jié)外器官受累及血清類風濕因子陽性，可以導致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失。艾拉莫德是治療類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和骨關(guān)節(jié)炎(OA)的新型藥物，其可顯著降低炎癥反應，不僅能選擇性抑制COX
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2，而且能抑制炎性細胞因子、腫瘤壞死因子、淋巴細胞以及免疫球蛋白的產(chǎn)生，具有自身免疫調(diào)節(jié)作用，且起效迅速，比現(xiàn)有藥物療效更好、不良反應更小，對其他藥物無效的患者亦有效。
[0003]艾拉莫德主要合成路線參見下式1，具體為：首先以4
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氯
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硝基苯甲醚與苯酚發(fā)生親核取代，然后依次經(jīng)鐵粉還原、甲磺酰化、蓋特曼
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科赫反應、酰化、甲氧基水解、環(huán)合7步反應制得。其中，5
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甲氧基
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苯氧基苯胺(化合物4)是合成艾拉莫德的關(guān)鍵中間體，但在化合物2制備化合物3的過程中使用N,N
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二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑、叔丁醇鉀等強堿，DMF會在強堿性條件下水解生成二甲胺，繼而在強堿性條件下二甲胺與化合物2反應生成中間體雜質(zhì)A(4
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甲氧基
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硝基
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N,N
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二甲基苯胺)，該中間體雜質(zhì)A經(jīng)還原會產(chǎn)生一種中間體雜質(zhì)B(4
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甲氧基
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氨基
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N,N
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二甲基苯胺)，中間體雜質(zhì)B繼續(xù)參與后續(xù)反應，最終生成成品雜質(zhì)C(參見下式2)，成品雜質(zhì)C影響艾拉莫德成品的純度。
[0004]對于人類用藥，活性藥物成分產(chǎn)品上市前，安全性因素要求國內(nèi)和國際管理機構(gòu)對毒性未定的雜質(zhì)限度低于藥品高效液相圖譜面積的0.1％。為了進行艾拉莫德中間體及成品雜質(zhì)C的研究，并建立質(zhì)量標準進行成品質(zhì)量控制，需要對中間體雜質(zhì)B進行制備，而直接從化合物4中分離中間體雜質(zhì)B的方法，因分離困難而無法獲得純度足夠的中間體雜質(zhì)B。因此，發(fā)展一種高效制備中間體雜質(zhì)B(4
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甲氧基
?2?
氨基
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N,N
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二甲基苯胺)的新方法對本工藝雜質(zhì)的研究及目標產(chǎn)品
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艾拉莫德(化合物1)的質(zhì)量控制尤為重要。
[0005]
技術(shù)實現(xiàn)思路

[0006]本專利技術(shù)的目的在于，克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，提供4
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甲氧基
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氨基
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N,N
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二甲基苯胺、制備方法及應用，本專利技術(shù)提出一種艾拉莫德制備過程中產(chǎn)生的中間體雜質(zhì)4
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甲氧基
?2?
氨基
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N,N
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二甲基苯胺，并給出了其分子結(jié)構(gòu)式；本專利技術(shù)還提出一種4
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甲氧基
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氨基
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N,N
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二甲基苯胺的制備方法，僅包括兩步反應，即以4
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甲氧基
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硝基苯胺為原料，在堿性條件下與硫酸二甲酯發(fā)生親核取代生成4
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甲氧基
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硝基
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N,N
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二甲基苯胺，再經(jīng)鐵粉或鋅粉還原得到4
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甲氧基
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氨基
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N,N
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二甲基苯胺，合成過程中所用試劑易獲得，操作簡單，制備實施可行性高。本專利技術(shù)方法制備得到的4
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甲氧基
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氨基
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N,N
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二甲基苯胺收率高，純度在98.0％以上；本專利技術(shù)提出的一種4
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甲氧基
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氨基
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N,N
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二甲基苯胺的應用，其作為雜質(zhì)對艾拉莫德藥效的影響評估，即可作為艾拉莫德的有關(guān)雜質(zhì)物質(zhì)檢測用對照品，用于艾拉莫德及其相關(guān)制劑的質(zhì)量控制，對艾拉莫德合成工藝中后續(xù)雜質(zhì)的研究具有重要意義。
[0007]本專利技術(shù)的目的之一，提出4
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甲氧基
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氨基
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N,N
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二甲基苯胺，其分子結(jié)構(gòu)如下式Ⅲ所示：
[0008][0009]本專利技術(shù)的目的之二，提出一種4
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甲氧基
?2?
氨基
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N,N
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二甲基苯胺的制備方法，包括如下步驟：
[0010]S1：以式Ⅰ所示的4
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甲氧基
?2?
硝基苯胺和硫酸二甲酯為原料，于堿性溶劑環(huán)境下反應生成式Ⅱ所示的4
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甲氧基
?2?
硝基
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N,N
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二甲基苯胺；
[0011][0012]S2：4
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甲氧基
?2?
硝基
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N,N
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二甲基苯胺經(jīng)還原反應，制備得到4
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甲氧基
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氨基
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N,N
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二甲基苯胺。
[0013]優(yōu)選的技術(shù)方案有，所述的步驟S1中，4
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甲氧基
?2?
硝基苯胺與硫酸二甲酯的摩爾投料比為1：2～6，所用的堿為有機堿或無機堿，4
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甲氧基
?2?
硝基苯胺與堿的摩爾投料比為1:2～3，所用的溶劑為乙腈、丙酮中的一種。
[0014]進一步優(yōu)選的技術(shù)方案有，所述的步驟S1中，4
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甲氧基
?2?
硝基苯胺與硫酸二甲酯的摩爾投料比為1：4～5，所述的有機堿為N,N
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二異丙基乙胺、三乙胺中的一種，所述的無機堿為碳酸鉀、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉中的一種。
[0015]優(yōu)選的技術(shù)方案還有，所述的步驟S1中，反應溫度為60℃～80℃，反應時間為4～10h。
[0016]優(yōu)選的技術(shù)方案還有，所述的步驟S2中，所用的還原劑為鐵粉、鋅粉中的一種，4
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甲氧基
?2?
硝基
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N,N
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二甲基苯胺與還原劑的摩爾投料比為1：2～4。
[0017]優(yōu)選的技術(shù)方案還有，所述的步驟S2中，反應溫度為60℃～80℃，反應時間為4～8h。...

【技術(shù)保護點】

【技術(shù)特征摘要】
1.4
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甲氧基
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氨基
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N,N
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二甲基苯胺，其特征在于，其分子結(jié)構(gòu)如下式Ⅲ所示：2.一種4
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甲氧基
?2?
氨基
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N,N
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二甲基苯胺的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：S1：以式Ⅰ所示的4
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甲氧基
?2?
硝基苯胺和硫酸二甲酯為原料，于堿性溶劑環(huán)境下反應生成式Ⅱ所示的4
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甲氧基
?2?
硝基
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N,N
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二甲基苯胺；S2：4
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甲氧基
?2?
硝基
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N,N
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二甲基苯胺經(jīng)還原反應，制備得到4
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甲氧基
?2?
氨基
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N,N
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二甲基苯胺。3.如權(quán)利要求2所述的4
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甲氧基
?2?
氨基
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N,N
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二甲基苯胺的制備方法，其特征在于，所述的步驟S1中，4
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甲氧基
?2?
硝基苯胺與硫酸二甲酯的摩爾投料比為1：2～6，所用的堿為有機堿或無機堿，4
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甲氧基
?2?
硝基苯胺與堿的摩爾投料比為1:2～3，所用的溶劑為乙腈、丙酮中的一種。4.如權(quán)利要求3所述的4
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甲氧基
?2?
氨基
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N,N
...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張超，陳劍，呂列超，邵翀，
申請(專利權(quán))人：常州佳德醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：