一種5-胺基-4,6-二異丙基嘧啶的制備方法技術

本發明專利技術公開了一種5

【技術實現步驟摘要】
一種5
?
胺基
?
4,6
?
二異丙基嘧啶的制備方法


[0001]本專利技術涉及藥物合成
，具體涉及一種5
?
胺基
?
4,6
?
二異丙基嘧啶的制備方法。

技術介紹

[0002]RAS蛋白調節將從細胞膜受體接收的信號傳遞到下游分子(如Raf，MEK，ERK和PI3K)的關鍵細胞通路，這對于細胞增殖和存活至關重要。RAS在無活性GDP結合形式和活性GTP結合形式之間循環。RAS蛋白具有三種基因異構體：KRAS，NRAS和HRAS，并且在N端結構域(氨基酸1
?
165)具有廣泛的同源性(>90％)。RAS是經常突變的癌癥，其KRAS占所有RAS突變的80％。在大約60％的胰腺癌、40％的結腸直腸癌、30％的肺癌和20％的子宮內膜癌中發生KRAS突變(F.McCormick，2017，Clin Cancer Res 21：1797
?
1801)。
[0003]KRAS
G12C
是一種高效、選擇性和耐受性良好的KRAS抑制劑，其分子結構式參見下式1，其已成為治療實體腫瘤的有希望的標靶，并且已確定其適合作為臨床開發的抑制劑，其新穎的四環并嘧啶酮結構克服了圍繞軸向手性聯芳基鍵旋轉受限而引起的構型不穩定問題。5
?
胺基
?
4,6
?
二異丙基嘧啶作為合成KRAS
G12C
的重要中間體，其分子結構式參見下式2，目前其主要的合成方法存在污染嚴重、收率偏低、成本高、難以工業化生產的問題，對其合成方法的研究有著重要意義。
[0004][0005]目前，KRAS
G12C
的臨床一期試驗較為順利，若臨床一期試驗結果良好其很快將作為一種新藥上市，其中間體5
?
胺基
?
4,6
?
二異丙基嘧啶的需求量將大大增加，因此對5
?
胺基
?
4,6
?
二異丙基嘧啶合成路線的研究具有重要潛在價值。

技術實現思路

[0006]本專利技術的目的在于，克服現有技術中存在的缺陷，提供一種5
?
胺基
?
4,6
?
二異丙基嘧啶的制備方法，各步驟涉及的原料物質均較易獲得，整體操作簡單易行，合成效率和經濟實用性高；其中，步驟S5中選擇了更加適合工業化的反應試劑(異丙基溴化鋅)以及較為廉價的催化劑(1,1'
?
雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀)，大大降低了生產成本，更加有利于5
?
胺基
?
4,6
?
二異丙基嘧啶生產的中試放大及量產，為5
?
胺基
?
4,6
?
二異丙基嘧啶的大規模批量
化生產奠定了科研基礎。
[0007]為實現上述目的，本專利技術的技術方案是設計一種5
?
胺基
?
4,6
?
二異丙基嘧啶的制備方法，包括如下步驟：
[0008]S1：以4,6
?
二羥基嘧啶為原料，經硝化反應制備得到5
?
硝基
?
4,6
?
二羥基嘧啶；
[0009]S2：以S1步驟制備的5
?
硝基
?
4,6
?
二羥基嘧啶為原料，經氯化反應制備得到5
?
硝基
?
4,6
?
二氯嘧啶；
[0010]S3：以步驟S2制備5
?
硝基
?
4,6
?
二氯嘧啶為原料，經還原反應制備得到5
?
胺基
?
4,6
?
二氯嘧啶；
[0011]S4：以異丙基溴為原料，于溶劑中和金屬M發生取代反應制備得到異丙基溴化M；
[0012]S5：以步驟S3制備的5
?
胺基
?
4,6
?
二氯嘧啶和步驟S4制備的異丙基溴化鋅為原料，于催化劑存在的溶液中經偶聯反應制備得到5
?
胺基
?
4,6
?
二異丙基嘧啶。
[0013]優選的技術方案是，所述的步驟S1中，所用的溶劑為質量百分含量為95％發煙硝酸，4,6
?
二羥基嘧啶與95％發煙硝酸的摩爾投料比為1∶8～12，反應溫度為
?
5℃～5℃，反應時間為2～4h。
[0014]優選的技術方案還有，所述的步驟S2中，所用的氯代試劑為三氯氧磷、縛酸劑為N,N
?
二甲基苯胺，5
?
硝基
?
4,6
?
二羥基嘧啶、氯代試劑、縛酸劑的摩爾投料比為1∶4～6∶1～2，反應溫度為90～110℃，反應時間為2～6h。
[0015]優選的技術方案還有，所述的步驟S3中，所用的溶劑為冰醋酸、還原劑為鐵粉、催化劑為氯化銨，5
?
硝基
?
4,6
?
二氯嘧啶、還原劑、催化劑的摩爾投料比為1∶6～10∶2～6，5
?
硝基
?
4,6
?
二氯嘧啶與冰醋酸的體積投料比為1∶10～30，反應溫度為40～60℃，反應時間為1～4h。
[0016]優選的技術方案還有，所述的步驟S4中，所用的溶劑為四氫呋喃、金屬M為鋅粉、催化劑為氯化鋰和1,2
?
二溴乙烷，異丙基溴、鋅粉、氯化鋰的摩爾投料比為1∶1～2∶1～2，異丙基溴與1,2
?
二溴乙烷的質量投料比為1∶0.05～0.1，異丙基溴與四氫呋喃的體積投料比為1∶3～8，反應溫度為30～60℃，反應時間為16～32h，所述的異丙基溴化M為異丙基溴化鋅。
[0017]優選的技術方案還有，所述的步驟S5中，所用的溶劑為四氫呋喃、催化劑為1,1'
?
雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀，5
?
胺基
?
4,6
?
二氯嘧啶與異丙基溴化鋅的摩爾投料比為1:2
?
4，5
?
胺基
?
4,6
?
二氯嘧啶與催化劑的質量投料比為1:0.1
?
0.2,5
?
胺基
?
4,6
?
二氯嘧啶與溶劑的體積投料比為1:2
?
6，反應溫度為20
?
40℃，反應時間為8
?
24h。
[0018]本專利技術的優點和有益效果在于：
[0019]本專利技術的一種5
?<本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種5
?
胺基
?
4,6
?
二異丙基嘧啶的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：S1：以4,6
?
二羥基嘧啶為原料，經硝化反應制備得到5
?
硝基
?
4,6
?
二羥基嘧啶；S2：以S1步驟制備的5
?
硝基
?
4,6
?
二羥基嘧啶為原料，經氯化反應制備得到5
?
硝基
?
4,6
?
二氯嘧啶；S3：以步驟S2制備5
?
硝基
?
4,6
?
二氯嘧啶為原料，經還原反應制備得到5
?
胺基
?
4,6
?
二氯嘧啶；S4：以異丙基溴為原料，于溶劑中和金屬M發生取代反應制備得到異丙基溴化M；S5：以步驟S3制備的5
?
胺基
?
4,6
?
二氯嘧啶和步驟S4制備的異丙基溴化鋅為原料，于催化劑存在的溶液中經偶聯反應制備得到5
?
胺基
?
4,6
?
二異丙基嘧啶。2.如權利要求1所述的5
?
胺基
?
4,6
?
二異丙基嘧啶的制備方法，其特征在于，所述的步驟S1中，所用的溶劑為質量百分含量為95％發煙硝酸，4,6
?
二羥基嘧啶與95％發煙硝酸的摩爾投料比為1∶8～12，反應溫度為
?
5℃～5℃，反應時間為2～4h。3.如權利要求1所述的5
?
胺基
?
4,6
?
二異丙基嘧啶的制備方法，其特征在于，所述的步驟S2中，所用的氯代試劑為三氯氧磷、縛酸劑為N,N
?
二甲基苯胺，5
?
硝基
?
4,6
?
二羥基嘧啶、氯代試劑、縛酸劑的摩爾投料比為1∶4～6∶1～2...

【專利技術屬性】
技術研發人員：邵翀，
申請(專利權)人：常州佳德醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：