本發明專利技術提供對T型鈣通道具有拮抗作用、作為藥品有用的新型化合物。提供通式(I)(式中，n表示稠合6元芳香環含有的氮原子的數量，為0、1或者2；p表示6元芳香環含有的氮原子的數量，為0或者1；X表示氧原子、硫原子、-SO2-、-N(R9)-；R1～R5表示氫原子、其它取代基)表示的化合物及含有其的藥品。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及具有T型鈣通道拮抗作用的稠合咪唑衍生物及含有其的藥品。
技術介紹
細胞內鈣是引發涉及神經興奮、肌肉收縮、激素分泌、受精、免疫應答、細胞運動、細胞死亡等多方面的生理性應答的重要因子，通過膜電位依賴性鈣通道、受體作用型鈣通道等離子通道或泵進行濃度調節。膜電位依賴性鈣通道是根據細胞內外的電位差的變化進行開關的鈣通道，存在于肌肉、神經細胞的細胞膜上。根據電生理學特性和藥理學特性，膜電位依賴性鈣通道目前分成L型、T型、N型、P/Q型和R型鈣通道。對于T型鈣通道而言，與根據膜電位活化閾值分成中電位和高電位活性化型鈣通道的L型、N型、P/Q型和R型鈣通道不同，以接近于靜息膜電位的電位被活化，因此可以認為，作為細胞內鈣內流的觸發劑 作用，并參與產生起搏活性、低閾值鈣脈沖、簇狀放電。T 型鈣通道包含 Cav3. I ( a 1G)、Cav3. 2 ( α 1H)、Cav3. 3(α 11)3 個亞型，有報道在腦、神經組織、心臟、腎臟、肝臟、胰臟、平滑肌、睪丸等通道表達。上述臟器、組織細胞中的T型鈣通道的活化誘發細胞內鈣過負荷，暗示了導致例如以高血壓、心房纖顫為代表的快速性心律失常、心肥大、心衰、腎功能不全、癌等各種各樣病狀的發病 發展。因此認為T型鈣通道拮抗藥對治療或者預防這些疾病是有效的(非專利文獻I 5)。作為T型鈣通道拮抗藥，已知米貝地爾(Mibefradil)，但由于藥物相互作用的問題等現在沒有市售。另外，作為T型鈣通道拮抗藥，例如，在專利文獻I中公開了 3，4- 二氫喹唑啉衍生物，在專利文獻2中公開了喹唑啉衍生物，在專利文獻3中公開了吡啶基酰胺衍生物，在專利文獻4和5中公開了 3-氟哌啶衍生物，在專利文獻6中公開了吲哚衍生物，在專利文獻7中公開了》悪二唑衍生物，在專利文獻8和9中公開了噻唑衍生物，在專利文獻10中公開了異P惡唑衍生物，在專利文獻11中公開了 1，3_ 二氧代異吲哚衍生物。但是，這些化合物迄今為止沒有臨床使用。現有技術文獻專利文獻專利文獻I :日本特開2005-239708號公報專利文獻2 日本特表2008-533020號公報專利文獻3 日本特表2009-534320號公報專利文獻4 :日本特表2008-546800號公報專利文獻5 :日本特表2009-500340號公報專利文獻6 :國際公開2008/133867號小冊子專利文獻7 :國際公開2008/050200號小冊子專利文獻8 :日本特表2009-521461號公報專利文獻9 :日本特表2009-521471號公報專利文獻10 :國際公開2007/118323號小冊子專利文獻11 :日本特開2007-297366號公報非專利文獻非專利文獻I !Physiological Reviews,美國，AmericanPhysiological Society,2003 年，83 卷，I 號，p. 117-161非專利文獻2 Cell Calcium，荷蘭，ELSEVIER, 2006 年，40 卷，2 號，p. 115-120非專利文獻3 Cell Calcium，荷蘭，ELSEVIER, 2006 年，40 卷，2 號，p. 205-220非專利文獻4 !Circulation,美國，American Heart Association, 1999 年，100卷，21 號，p. 2191-2197非專利文獻5 :Hypertension,美國，American Heart Association, 1999 年，34 卷，ρ· 673-678
技術實現思路
本專利技術的課題在于提供對T型鈣通道具有拮抗作用、作為藥品有用的新型化合物。于是，本專利技術人合成了各種化合物、以T型鈣通道拮抗作用作為指標進行了篩選，結果發現，在稠合咪唑骨架的2位鍵合有α-取代芐基的化合物具有優異的T型鈣通道拮抗作用，作為高血壓、心律失常等各種疾病的預防或者治療藥有用，從而完成了本專利技術。S卩，本專利技術提供下述通式(I)表示的化合物、其在藥學上容許的鹽、或者它們的溶劑合物。權利要求1 通式(I)表示的化合物、其在藥學上容許的鹽、或者它們的溶劑合物，2.根據權利要求I所述的化合物、其在藥學上容許的鹽、或者它們的溶劑合物，其中，X是氧原子。3.根據權利要求I或2所述的化合物、其在藥學上容許的鹽、或者它們的溶劑合物，其中，R2是氫原子。4.根據權利要求I 3中任一項所述的化合物、其在藥學上容許的鹽、或者它們的溶劑合物，其中，通式(I)中的Np環是苯環，Nn環是苯環或者吡啶環。5.根據權利要求I 4中任一項所述的化合物、其在藥學上容許的鹽、或者它們的溶劑合物，其中，R1是除氫原子以外的基團，R2是氫原子，含有R1和Nn的稠合雜環為下式所示6.根據權利要求I 5中任一項所述的化合物、其在藥學上容許的鹽、或者它們的溶劑合物，其中，R4是 (1)鹵代。卜6烷基、 (2)鹵代Cp6烷氧基、 (3)可以具有取代基的芳燒基氧基、或者 (4)-SR10 ； R5是: (1)氫原子、或者 (2)鹵素原子； 或者R4與R5 —起形成可具有取代基的苯環、間二氧雜環戊烯環。7.選自下述化合物中的化合物、其在藥學上容許的鹽或者它們的溶劑合物 (5-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇、 (5-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲基硫烷基苯基)甲醇、 (5-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲基苯基)甲醇、 (5-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-甲醇、 2--5-氟-IH-苯并咪唑、 (5-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-甲醇、 (5-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-(萘-2-基)甲醇、 (2，2- 二氟苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-(5-氟-IH-苯并咪唑_2_基)甲醇、 5-氟-2--IH-苯并咪唑、 5-氟-2--IH-苯并咪唑、 (6-氯-3H-咪唑并吡啶-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇、 (6-氟-3H-咪唑并吡啶-2-基)-甲醇、 6-氯-2--3H-咪唑并吡啶、 6-氯-2- {乙氧基甲基}-3H-咪唑并卩比啶、 2- {乙氧基甲基}-6-氟-3H-咪唑并卩比啶、 6-氯-2- {乙氧基甲基}-3H-咪唑并卩比啶、 2- {乙氧基甲基}-6-氟-3H-咪唑并卩比啶、 2- {乙氧基甲基} _5~乙氧基-IH-苯并味P坐、 5-氣_2_ {乙氧基甲基} -1H-苯并味P坐、 2- {乙氧基甲基}-5-三氟甲基-IH-苯并咪唑、 2- {乙氧基甲基} -5-甲氧基-IH-苯并咪唑、 5-乙氧基-2--IH-苯并咪唑、 2--5-氟-IH-苯并咪唑、5-乙氧基-2--IH-苯并咪唑、 2- {乙氧基甲基} -5-甲基-IH-苯并咪唑、 2--5-甲氧基-IH-苯并咪唑、 5-氯-2--IH-苯并咪唑、 5-氟-2--IH-苯并咪唑、 5-乙氧基-2_ -IH-苯并味P坐、 5-乙氧基-2- {乙氧基甲基}-IH-苯并咪唑、 2- {乙氧基甲基} -5-乙氧基-IH-苯并咪唑、 (5-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-甲醇、 -(5-氟-IH-苯并咪唑-2-基)甲醇、 2--5本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：正木秀和，高杉纮史，長山智幸，下野龍太郎，內野祐次郎，高柳浩一，
申請(專利權)人：東亞榮養株式會社，
類型：
國別省市：
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。