一種鹽酸洛氟普啶的制備方法技術

本法提供了一種鹽酸洛氟普啶的制備方法，該方法包括(1)4-羥基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制備；(2)4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制備：(3)鹽酸洛氟普啶的制備，該方法具有操作簡單，產品純度高，收率好，適合工業化生產等優勢。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及醫藥領域，具體涉及鹽酸洛氟普啶的制備方法。
技術介紹
鹽酸洛氟普啶(RevaprazanHydrochloride)，化學名為2-(4-氟苯胺)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5，6-二甲基嘧啶鹽酸鹽。1995年韓國公開了該化合物具有優異的抗分泌活性，2007年鹽酸洛氟普啶獲韓國FDA批準用于治療十二指腸潰瘍和胃炎。由于該藥是新一代可逆質子泵抑制劑，也是全球唯一上市的鉀競爭性酸泵抑制劑，因此備受關注。該藥上市以來陸續有合成工藝路線的報道，到目前為止鹽酸洛氟普啶合成工藝路線主要有3種：方法一專利WO9605177公開的方法，合成路線如下：以2，4-二羥基-5，6-二甲基嘧啶(2)為原料與三氯氧磷反應，生成2，4-二氯-5，6-二甲基嘧啶(3)，然后與1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉進行烴化反應，生成2-氯-4-(1-甲基1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5，6-二甲基嘧啶(4)，最后再用4-氟苯胺進行烴化反應、經鹽酸成鹽，得到鹽酸洛氟普啶,由于該方法在3和1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉反應過程中存在位置選擇性的問題，收率低，應用受到限制。方法二專利WO9818784公開的方法，合成路線如下：以4-氟苯胺為起始原料，先與氨基氰反應生成4-氟苯胍碳酸鹽(5)，然后與2-甲基乙酰乙酸乙酯成環，得4-羥基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(6)，6再與三氯氧磷反應得4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)，7與1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉反應得洛氟普啶，最后用氯化氫成鹽得最終產品鹽酸洛氟普啶。方法三：中國新藥雜志2013,22(14)，1694-1696：合成路線如下：以硝酸胍為起始原料，在甲醇鈉存在下與2-甲基乙酰乙酸乙酯進行環合，生成2-氨基-4-羥基-5,6-二甲基嘧啶(8)，經三氯氧磷氯代，再與1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉反應生成2-氨基-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5,6-二甲基嘧啶(10)，最后與4-溴氟苯反應生成洛氟普啶，再通入氯化氫成鹽得鹽酸洛氟普啶，該工藝由于需要蒸除三氯氧磷和乙酸酐等工業化生產受到限制。三種工藝路線相比較，專利WO9818784公開的方法專屬性更強。合成化學2008，16(4)，490-2；中國醫藥工業雜志2008,39(5)，321-324；廣東藥學院學報2009,25(2)，173-174等都是采用該工藝路線，并對其進行優化。但都存在各種不足，如制備4-羥基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(6)，WO9818784和合成化學都是在DMF中回流反應，反應畢，加入異丙醇，收率只有61.4％。而中國醫藥工業雜志和廣東藥學院學報都是4-氟苯胍碳酸鹽先與甲醇鈉或乙醇鈉反應，然后在吡啶存在下與2-甲基乙酰乙酸乙酯成環，反應畢加入鹽酸調pH＝7,得產品6。制備4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)，WO9818784、合成化學和中國醫藥工業雜志都是將原料加入到DMF中，在80-85℃下滴加三氯氧磷，反應畢加入冰水，并用氫氧化鈉調節pH＝10以上，由于產品中包裹大量的磷酸鹽，影響中間體的質量。在鹽酸洛氟普啶的制備過程中，文獻都是以乙二醇和正丁醇為溶劑，在三乙胺存在下130℃反應30小時左右，反應完畢加入丙酮，然后再加入水，攪拌2小時，過濾得固體物，將固體物溶于二氯甲烷中，酸洗，堿洗，干燥，濃縮二氯甲烷層，殘留物加入乙醇溶解，再通入氯化氫或加入鹽酸成鹽，合成工藝存在反應時間長，后處理繁瑣等問題。
技術實現思路
為了解決上述技術問題，本專利技術提供了一種易于產業化，收率高的鹽酸洛氟普啶的制備方法。本專利技術是通過以下技術方案實現的：本專利技術的特點是在4-羥基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(6)的制備過程中，只需要將4-氟苯胍碳酸鹽和2-甲基乙酰乙酸乙酯在溶劑中加熱脫水至原料反應完全即得。本專利技術的特點是在4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)的制備過程中，是將4-羥基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(6)與三氯氧磷在溶劑中加熱至原料反應完全即得。本專利技術的特點是在鹽酸洛氟普啶的制備過程中，將4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)和1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉在堿或不加堿條件下在溶劑中加熱至原料反應完全即得。具體方法如下：本專利技術的一種鹽酸洛氟普啶的制備方法，包括如下步驟：(1)4-羥基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制備：將4-氟苯胍碳酸鹽和2-甲基乙酰乙酸乙酯加入到反應器中，加入溶劑，加入堿(或強堿鹽)或不加堿加熱回流脫水至原料反應完全，降溫，加入水攪拌，過濾，水洗，即得；(2)4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制備：將4-羥基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(6)與三氯氧磷在溶劑中加熱回流至原料反應完全，冷卻，加入水，直接分液或用堿調節pH后再分液，水層用溶劑提取，合并有機層，有機層用水洗至中性，濃縮有機層，即得；(3)鹽酸洛氟普啶的制備：4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)和1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉或其鹽酸鹽在溶劑中加熱至原料反應完全，加入乙醇和鹽酸，過濾，即得鹽酸洛氟普啶。或向4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)和1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉中加入堿，在溶劑中加熱反應，反應完成后，稍冷，向反應液中加入水和二氯甲烷，攪拌，分出水層，水層用二氯甲烷提取，合并的二氯甲烷層用稀鹽酸和水洗滌，濃縮二氯甲烷層，殘留物溶于乙醇中，加入鹽酸調pH＝1，攪拌析晶，即得鹽酸洛氟普啶。優選上述步驟(1)-(3)所述反應也可在有氣體保護下進行，所述的氣體為氬氣或氮氣，優選為氮氣。本專利技術步驟(1)優選加堿反應，具體為：其中4-氟苯胍碳酸鹽、2-甲基乙酰乙酸乙酯及堿的摩爾投料比為1：1-2：0-2，優選1：1.2-1.6:0.5-1。本專利技術步驟(1)中還可以不加堿反應，具體為：其中4-氟苯胍碳酸鹽與2-甲基乙酰乙酸乙酯的摩爾投料比為1:1-2，優選1:1.2-1.6。上述步驟(1)中所述堿或強堿鹽包括但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、甲醇鈉和乙醇鈉的一種或一種以上，優選氫氧化鈉和氫氧化鉀。上述步驟(1)中所述4-氟苯胍碳酸鹽是4-氟苯胍碳酸鹽...

【技術保護點】
一種鹽酸洛氟普啶的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：(1)4?羥基?2?(4?氟苯胺)?5,6?二甲基嘧啶的制備：將4?氟苯胍碳酸鹽和2?甲基乙酰乙酸乙酯加入到反應器中，加入溶劑，加入堿或強堿鹽或不加堿加熱回流脫水至原料反應完全，降溫，加入水攪拌，過濾，水洗，即得；(2)4?氯?2?(4?氟苯胺)?5,6?二甲基嘧啶的制備：將4?羥基?2?(4?氟苯胺)?5,6?二甲基嘧啶(6)與三氯氧磷在溶劑中加熱回流至原料反應完全，冷卻，加入水，直接分液或用堿調節pH后再分液，水層用溶劑提取，合并有機層，有機層用水洗至中性，濃縮有機層，即得；(3)鹽酸洛氟普啶的制備：4?氯?2?(4?氟苯胺)?5,6?二甲基嘧啶(7)和1?甲基?1,2,3,4?四氫異喹啉或其鹽酸鹽在溶劑中加熱至原料反應完全，冷卻，加入乙醇和鹽酸，過濾，即得鹽酸洛氟普啶；或向4?氯?2?(4?氟苯胺)?5,6?二甲基嘧啶(7)和1?甲基?1,2,3,4?四氫異喹啉中加入堿，在溶劑中加熱至原料反應完全，加入水和二氯甲烷，分出水層，水層用二氯甲烷提取，合并的二氯甲烷層用稀鹽酸和水洗滌，濃縮二氯甲烷層，殘留物溶于乙醇中，加入鹽酸調pH＝1，攪拌析晶，即得鹽酸洛氟普啶。...

【技術特征摘要】
1.一種鹽酸洛氟普啶的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
(1)4-羥基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制備：將4-氟苯胍碳酸鹽
和2-甲基乙酰乙酸乙酯加入到反應器中，加入溶劑，加入堿或強堿鹽或不加
堿加熱回流脫水至原料反應完全，降溫，加入水攪拌，過濾，水洗，即得；
(2)4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的制備：將4-羥基-2-(4-氟苯
胺)-5,6-二甲基嘧啶(6)與三氯氧磷在溶劑中加熱回流至原料反應完全，
冷卻，加入水，直接分液或用堿調節pH后再分液，水層用溶劑提取，合并有
機層，有機層用水洗至中性，濃縮有機層，即得；
(3)鹽酸洛氟普啶的制備：4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)和
1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉或其鹽酸鹽在溶劑中加熱至原料反應完全，冷卻，
加入乙醇和鹽酸，過濾，即得鹽酸洛氟普啶；
或向4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(7)和1-甲基-1,2,3,4-四氫異
喹啉中加入堿，在溶劑中加熱至原料反應完全，加入水和二氯甲烷，分出水
層，水層用二氯甲烷提取，合并的二氯甲烷層用稀鹽酸和水洗滌，濃縮二氯
甲烷層，殘留物溶于乙醇中，加入鹽酸調pH＝1，攪拌析晶，即得鹽酸洛氟普
啶。
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)所述加堿或強堿鹽是
氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、甲
醇鈉和乙醇鈉的一種或一種以上，其中4-氟苯胍碳酸鹽：2-甲基乙酰乙酸乙
酯：堿摩爾投料比＝1：1-2：0-2；
或所述不加堿，其中4-氟苯胍碳酸鹽與2-甲基乙酰乙酸乙酯摩爾投料比為
＝1:1-2。
3.如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中所述的4-氟
苯胍碳酸鹽是
F-C6H4NHC(NH2)NH·H2COx或F-C6H4NHC(NH2)NH·1/2H2CO3。
4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)所述溶劑選自甲苯、
二甲苯、苯、氯苯和環己烷中的一種或一種以上，重量投料比為1:2-20。
5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(2)所述4-羥基-2-(4-
氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(6)：三氯氧磷的摩爾投料比＝1:0.5-2。
6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)中的溶劑...

【專利技術屬性】
技術研發人員：劉文崢，王國成，侯慶偉，崔巧平，朱占元，劉金平，楊明波，孟洪光，
申請(專利權)人：江蘇天士力帝益藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32