一種鹽酸卡利拉嗪晶型Ⅳ及其制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供一種鹽酸卡利拉嗪晶型Ⅳ，該晶型Ⅳ以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在4.381，6.190，9.855，13.305，13.903，15.031，16.495，17.755，19.405，22.562，24.373處顯示特征峰，該晶型具有好的穩(wěn)定性和溶出度。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

：本專利技術(shù)涉及化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種鹽酸卡利拉嗪晶型Ⅳ及其制備方法。
技術(shù)介紹
：卡利拉嗪(Cariprazine)用于治療精神分裂癥，F(xiàn)DA于2015年9月17日批準(zhǔn)卡利拉嗪膠囊劑用于治療成人雙極情感障礙。鹽酸卡利拉嗪結(jié)構(gòu)式如下所述，公告號(hào)為CN101679315B公開了鹽酸卡利拉嗪晶型I、公告號(hào)為CN101801381B公開了鹽酸卡利拉嗪晶型III甲酸溶劑合物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
：本專利技術(shù)提供一種鹽酸卡利拉嗪的晶型Ⅳ及其制備方法及應(yīng)用，該鹽酸卡利拉嗪的晶型可用于制備藥物組合物。一方面，本專利技術(shù)提供一種鹽酸卡利拉嗪晶型IV，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在4.38，6.19，9.86，13.31，13.90，15.03，16.49，17.76，19.41，22.56，24.37處顯示特征峰。進(jìn)一步，鹽酸卡利拉嗪晶型IV2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖還在7.92，11.09，11.91，15.72，15.95，17.13，18.16，18.63，18.99，19.94，20.14，21.03，21.42，21.99，23.15，25.53，25.85，26.97，28.38，31.24，35.79，36.85處顯示特征峰。更進(jìn)一步的，本專利技術(shù)提供的晶型IV具有基本上如圖2所示的X-射線粉末衍射圖。更進(jìn)一步的，本專利技術(shù)提供的鹽酸卡利拉嗪晶型Ⅳ，紅外特征吸收峰在3315.18cm-1，2928.27cm-1，2849.76cm-1，2663.66cm-1，2528.81cm-1，2437.18cm-1，1628.54cm-1，1533.12cm-1，1452.40cm-1，1261.95cm-1，955.31cm-1，783.95cm-1，576.43cm-1處有特征吸收峰。再進(jìn)一步的，本專利技術(shù)提供的鹽酸卡利拉嗪晶型Ⅳ，其差熱掃描量熱法(DSC)在峰值溫度196.8℃出現(xiàn)一個(gè)放熱峰,溫度263.4℃出現(xiàn)一個(gè)吸熱峰，如圖3所示。另一方面，本專利技術(shù)提供的鹽酸卡利拉嗪晶型Ⅳ的制備方法，其特征在于，包含如下步驟：1)將鹽酸卡利拉嗪溶于冰醋酸制備成鹽酸卡利拉嗪冰醋酸溶液；2)向1)步驟制得的鹽酸卡利拉嗪冰醋酸溶液中加入甲基叔丁基醚或四氫呋喃，析出白色沉淀形成懸濁液；3)靜置上述懸濁液，減壓過濾回收沉淀，60℃干燥，得到鹽酸卡利拉嗪晶型Ⅳ。在鹽酸卡利拉嗪晶型IV的制備方法中，所述的冰醋酸的用量與鹽酸卡利拉嗪用量為體積與質(zhì)量比，體積與質(zhì)量比值為1.8-5.0；所述的甲基叔丁基醚的用量與冰醋酸用量的體積比為20-50倍；所述的四氫呋喃的用量與冰醋酸用量的體積比為55-100倍。進(jìn)一步上述冰醋酸的用量與鹽酸卡利拉嗪用量為體積與質(zhì)量比優(yōu)選為1.8-2.5。再一方面，本專利技術(shù)提供一種藥物組合物，包括治療有效量的上述的鹽酸卡利拉嗪晶型IV作為活性成分以及藥效上可接受的載體。其中“±0.2”為允許的測(cè)量誤差范圍本專利技術(shù)提供的晶型Ⅳ，其熱重分析(TG)，圖如4所示。本專利技術(shù)提供的晶型Ⅳ，其傅里葉紅外光譜(FT-IR)分析譜圖在3315.18，2928.27，2849.76，2663.66，2528.81，2437.18，1628.54，1533.12，1452.40，1261.95，955.31，783.95，576.43±0.5％cm-1處有特征吸收峰。如圖5所示，其中“±0.5％”為允許的測(cè)量誤差范圍。本專利技術(shù)提供的晶型Ⅳ，存在包括但不局限于如圖6所示的外觀形貌。本專利技術(shù)中，所述的冰醋酸的用量與鹽酸卡利拉嗪用量的體積與質(zhì)量比的含義是，冰醋酸的用量用體積衡量，鹽酸卡利拉嗪的用量用質(zhì)量衡量，體積與質(zhì)量比為ml/g。本專利技術(shù)的有益效果:本專利技術(shù)所提供的卡利拉嗪鹽酸鹽的晶型Ⅳ具有重現(xiàn)性好；加速試驗(yàn)顯示，卡利拉嗪晶型IV具有好的穩(wěn)定性；并且具有好的水溶性，溶解度能很好的滿足制劑需要，有利于藥物制劑的生產(chǎn)和儲(chǔ)存，具有良好的開發(fā)利用前景。附圖說明圖1是卡利拉嗪鹽酸鹽晶型Ⅰ的X-射線粉末衍射譜圖圖2是本專利技術(shù)卡利拉嗪鹽酸鹽晶型Ⅳ的X-射線粉末衍射譜圖圖3是本專利技術(shù)卡利拉嗪鹽酸鹽晶型Ⅳ的差熱掃描量熱法(DSC)分析圖圖4是本專利技術(shù)卡利拉嗪鹽酸鹽晶型Ⅳ的熱重(TG)分析圖圖5是本專利技術(shù)卡利拉嗪鹽酸鹽晶型Ⅳ的傅里葉紅外光譜(FT-IR)分析圖譜圖6是本專利技術(shù)卡利拉嗪鹽酸鹽晶型Ⅳ掃描電子顯微鏡(SEM)圖像圖7是本專利技術(shù)卡利拉嗪鹽酸鹽晶型Ⅳ高溫5天、10天穩(wěn)定性影響因素的X-射線粉末衍射譜圖圖8是本專利技術(shù)卡利拉嗪鹽酸鹽晶型Ⅳ光照5天、10天穩(wěn)定性影響因素的X-射線粉末衍射譜圖圖9是6個(gè)月鹽酸卡利拉嗪晶型IV的X-射線粉末衍射圖具體實(shí)施方式：以下將通過具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本專利技術(shù)，但并不用于限制本專利技術(shù)的保護(hù)范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員可在權(quán)利要求范圍內(nèi)對(duì)制備方法和使用儀器作出改進(jìn)，這些改進(jìn)也應(yīng)視為本專利技術(shù)的保護(hù)范圍。下述實(shí)施例中，除非另有說明，所述的實(shí)驗(yàn)方法通常按照常規(guī)條件或制造廠商建議的條件實(shí)施；所示的原料、試劑均可通過市售購買的方式獲得。本專利技術(shù)所述的X-射線粉末衍射圖在BrukerD8FocusX-射線粉末衍射儀上采集。本專利技術(shù)所述的X-射線粉末衍射的方法參數(shù)如下：X-射線參數(shù)：Cu/Kα()電壓：40仟伏特(kV)電流：40毫安培(mA)掃描范圍：自3.0至40度取樣步長：0.02度取樣步速：0.5秒/步本專利技術(shù)所述的差示掃描量熱(DSC)分析圖是由德國耐馳DSC200F3檢測(cè)，溫度范圍40～280℃，升溫速率10K/min；鋁坩堝，密封扎孔，吹掃氣為氮?dú)?40ml/min)，保護(hù)氣為氮?dú)?20ml/min)。本專利技術(shù)所述的熱重分析(TG)是由德國耐馳TG209F3檢測(cè)，25℃下保持平衡，溫度范圍35～300℃，升溫速率10K/min，開口鋁坩堝，吹掃氣為氮?dú)?40ml/min)，保護(hù)氣為氮?dú)?20ml/min)。本專利技術(shù)所述傅里葉紅外光譜(FT-IR)是由NICOLET330FT-IR紅外分光光度計(jì)檢測(cè)。稱取180mg預(yù)先在120℃干燥并且冷卻的溴化鉀于瑪瑙研缽中，研成細(xì)粉，加入約1.5mg供試品，充分混合并研成均勻的細(xì)粉，參照中國藥典2010年版二部附錄ⅥC測(cè)定。本專利技術(shù)所述的掃描電子顯微鏡圖像是由荷蘭PHENOM臺(tái)式掃描電子顯微鏡觀測(cè)拍照得到。本專利技術(shù)中HPLC含量測(cè)試：儀器：Agilent1200液相色譜儀依據(jù)：中國藥典2010年版二部附錄VD測(cè)試條件：色譜柱PhenomenexHyperclone5μBDSC184.6×250mm，5μm流動(dòng)相A：0.01M磷酸二氫銨(含0.2％三乙胺，磷酸調(diào)節(jié)pH3.0)-乙腈(80:20)流動(dòng)相B：0.01M磷酸二氫銨(含0.2％三乙胺，磷酸調(diào)節(jié)pH3.0)-乙腈(20:80)稀釋劑：甲醇檢測(cè)波長：220nm柱溫：35℃流速：1.0ml/min梯度條件：對(duì)比例1根據(jù)匈牙利專利申請(qǐng)第P0700339號(hào)所述制備卡利拉嗪鹽酸鹽晶型Ⅰ。產(chǎn)物經(jīng)X-射線粉末衍射證明卡利拉嗪鹽酸鹽的晶型I。如圖1所示。實(shí)施例1將卡利拉嗪鹽酸鹽樣品0.77g加入冰醋酸1.5ml使之完全溶解；向上述溶液中迅速傾入30ml甲基叔丁基醚，大量白色固體析出形成懸濁液；靜置懸濁液，減壓抽濾，甲基叔丁基醚洗滌。60℃烘干。得到產(chǎn)物0.71g本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種鹽酸卡利拉嗪晶型Ⅳ，其特征在于，所述的晶型Ⅳ以2θ±0.2°衍射角表示的X?射線粉末衍射譜圖在4.38、6.19、9.86、13.31、13.90、15.03、16.49、17.76、19.41、22.56、24.37處顯示特征峰。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種鹽酸卡利拉嗪晶型Ⅳ，其特征在于，所述的晶型Ⅳ以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在4.38、6.19、9.86、13.31、13.90、15.03、16.49、17.76、19.41、22.56、24.37處顯示特征峰。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸卡利拉嗪晶型Ⅳ，其特征在于，所述的晶型Ⅳ以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射譜圖在7.92、11.09、11.91、15.72、15.95、17.13、18.16、18.63、18.99、19.94、20.14、21.03、21.42、21.99、23.15、25.53、25.85、26.97、28.38、31.24、35.79、36.85處顯示特征峰。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸卡利拉嗪晶型IV，其特征在于，所述的晶型IV具有基本上如圖2所示的X-射線粉末衍射圖。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一所述的鹽酸卡利拉嗪晶型Ⅳ，其特征在于，所述的晶型IV的紅外光譜包括在3315.18cm-1，2928.27cm-1，2849.76cm-1，2663.66cm-1，2528.81cm-1，2437.18c...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：郝超，陳亮，王國海，曹龍吉，張巍，周先強(qiáng)，張桂森，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：江蘇;32