一種馬西替坦雜質標準品的制備方法技術

本發明專利技術公開了一種馬西替坦雜質標準品的制備方法，是以5?(4?溴苯基)?4,6?二氯嘧啶為原料，分別與N?丙基磺酰胺、乙二醇縮合制得1,2?二[[N?[5?(4?溴苯基)]?N'?丙基磺酰胺?6?氧代]嘧啶基]乙基二醚粗品，粗品經精制而得純品，純品采用常規的分析手段標定含量。本發明專利技術提供的雜質制備方法工藝簡捷、制備周期短，經標定的產品含量大于99.0％。本發明專利技術提供的馬西替坦雜質可作為雜質標準品，應用于馬西替坦原料及其制劑雜質的定性、定量研究和檢測。

Method for preparing impurity standard for equine cetirizine

The invention discloses a method for preparing a macitentan impurity standards, with 5 (4 Bromophenyl) 4,6 two chloro derivatives were synthesized respectively with N propyl sulfonamide, ethylene glycol was prepared with two [[N [5 1,2 (4 Bromophenyl)] N'sulfonamide 6 oxo propyl] pyrimidin-2-yl] ethyl ether two crude, crude refined and pure, pure product by means of conventional calibration content. The impurity preparation method provided by the invention has the advantages of simple process and short preparation cycle, and the content of the product is more than 99%. The impurities provided by the present invention can be used as impurity standards and are applied to qualitative and quantitative research and detection of impurities in the raw materials and preparations thereof.

【技術實現步驟摘要】
一種馬西替坦雜質標準品的制備方法一、
本專利技術涉及一種藥物雜質標準品的制備方法，具體地說是一種馬西替坦雜質標準品1,2-二[[N-[5-(4-溴苯基)]-N'-丙基磺酰胺-6-氧代]嘧啶基]乙基二醚的制備方法，屬于醫藥
二、
技術介紹
馬西替坦(Macitentan)是一種雙向內皮素受體拮抗劑，臨床用于治療肺動脈高壓(PAH，WHO分級Ⅰ)，以減緩疾病進展，包括延緩死亡、靜脈或皮下注射前列環素類藥物或PAH癥狀惡化(6分鐘步行距離下降、PAH癥狀惡化以及需要其他PAH藥物治療)。馬西替坦化學名為N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺，是繼波生坦、安立生坦上市的第3個內皮素受體拮抗劑，由瑞士愛可泰隆(Actelion)制藥公司研發。2013年11月，愛可泰隆制藥公司生產的馬西替坦片(10mg，商品名Opsumit)在美國首次上市，用于治療肺動脈高壓，2014年以相同的適應癥相繼在歐盟、加拿大、澳大利亞等國家和地區上市，至2015年上市國家繼續擴展至日本、韓國等亞洲國家。目前，已在全球30多個國家和地區上市。馬西替坦合成方法在文獻(MartinH.Bollietal.JournalofMedicinalChemistry2013,55,7849-7861.)及專利US2004/0077670A1中已公開，根據該路線合成馬西替坦會產生二聚體雜質：1,2-二[[N-[5-(4-溴苯基)]-N'-丙基磺酰胺-6-氧代]嘧啶基]乙基二醚，其結構如式(I)所示。專利CN201510926610.9報道該雜質的產生與反應原料“乙二醇”分子中均有兩個活性等同的反應位點(羥基)有關，且該雜質產生于馬西替坦合成的前一步反應，引入馬西替坦的風險高。同時，專利CN201510926624.0報道在250-270nm測得的該雜質紫外響應值明顯弱于馬西替坦，響應因子僅0.77，在馬西替坦有關物質檢測過程中不易檢出，漏檢風險大。目前，關于該雜質的合成及含量標定方法未見報道。鑒于該雜質對控制馬西替坦產品質量至關重要，而其可作為本領域技術人員使用的標準品的制備方法和質量檢測方法尚不可獲得，故該雜質標準品的獲得對有效控制馬西替坦原料及其片劑質量有著重要的意義。三、
技術實現思路
本專利技術旨在提供一種馬西替坦雜質標準品的制備方法，即1,2-二[[N-[5-(4-溴苯基)]-N'-丙基磺酰胺-6-氧代]嘧啶基]乙基二醚標準品的制備方法。本方法具有原料易得、工藝簡捷、制備周期短的優點，經標定產品的含量高。本專利技術馬西替坦雜質標準品的制備方法，包括如下步驟：(1)縮合依次將N-丙基磺酰胺、鈉氫投入N,N-二甲基甲酰胺中，于10-15℃攪拌30min，投入5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶，先于20-25℃攪拌反應8h，再于35-40℃攪拌反應1-2h，隨后降溫至10-15℃，投入乙二醇和對甲苯磺酰氯，升溫至85-95℃繼續攪拌反應8-10h，降溫至0-10℃，加入10wt％檸檬酸水溶液析晶，過濾，濾餅用純化水洗滌至濾液顯中性，收集固體，干燥得雜質粗品。步驟(1)中N-丙基磺酰胺與N,N-二甲基甲酰胺的質量體積比為1g:5-8ml；N-丙基磺酰胺與鈉氫的摩爾比為1:1.5-2；N-丙基磺酰胺與5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶的摩爾比為1:1；5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶與乙二醇的摩爾比為1:0.4-0.5；乙二醇與對甲苯磺酰氯的摩爾比為1:2-2.5；N-丙基磺酰胺與10wt％檸檬酸水溶液的質量體積比為1g:10-20ml。步驟(1)中干燥條件為40-50℃減壓(真空度≥0.08MPa)干燥6-8h。(2)精制將雜質粗品投入乙酸乙酯中，75-85℃加熱攪拌溶解，趁熱過濾，濾液加甲醇析晶，過濾，濾餅用甲醇洗滌，收集固體，干燥得馬西替坦雜質純品——即1,2-二[[N-[5-(4-溴苯基)]-N'-丙基磺酰胺-6-氧代]嘧啶基]乙基二醚，為白色粉末。步驟(2)中雜質粗品與乙酸乙酯的質量體積比為1g:3-5ml；雜質粗品與析晶時所加甲醇的質量體積比為1g:10-15ml。步驟(2)中干燥條件為40-50℃減壓(真空度≥0.08MPa)干燥6-8h。本專利技術制備路線如下：本專利技術制得的5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶基)-2-氧基]乙氧基]-4-氨基嘧啶的含量計算方法如下：含量(％)＝(100.0％–干燥失重％–熾灼殘渣％)×色譜純度干燥失重用于計量樣品中揮發性雜質(如：殘留溶劑)或低沸點雜質(如：水分)的含量，分析方法如下：取本品1g，共2份，置加有五氧化二磷的恒溫減壓干燥器中，照干燥失重測定法(中國藥典2015版四部通則<0831>)80℃減壓干燥至恒重，分別計算減失重量占樣品總量的百分比，取2次結果的平均值。熾灼殘渣用于計量樣品中無機雜質(如：無機鹽)或不可炭化物(如：金屬)的含量，分析方法如下：取本品1g，共2份，照熾灼殘渣測定法(中國藥典2015版四部通則<0841>)測定，分別計算殘渣量占樣品總量的百分比，取2次結果的平均值。色譜純度用于分析樣品中主成份占檢出總有機物的比例，分析方法如下：HPLC法：色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠柱(如：AgilentC18；250×4.6mm，5μm)流動相：乙腈-水-甲酸(80∶20∶0.1)樣品濃度：0.3mg/ml(溶劑為流動相A)檢測波長：260nm流速：1.0ml/min進樣量：20μlHPLC色譜圖中，扣除溶劑峰后，按峰面積歸一化法計算主峰含量(主峰面積占總峰面積的百分比)。按如下公式計算色譜純度：色譜純度＝主峰含量％/100％按上述方法，標定本專利技術制得的1,2-二[[N-[5-(4-溴苯基)]-N'-丙基磺酰胺-6-氧代]嘧啶基]乙基二醚含量，標定含量均大于99.0％。本專利技術的有益效果是：本專利技術的1,2-二[[N-[5-(4-溴苯基)]-N'-丙基磺酰胺-6-氧代]嘧啶基]乙基二醚制備工藝簡捷、合成周期短，所用原料易得，合成成本低，既適合實驗室小量合成，也可用于大規模生產。本專利技術的1,2-二[[N-[5-(4-溴苯基)]-N'-丙基磺酰胺-6-氧代]嘧啶基]乙基二醚含量標定方法為常規分析方法，設備條件不高，極易實現。采用本專利技術方法制備的1,2-二[[N-[5-(4-溴苯基)]-N'-丙基磺酰胺-6-氧代]嘧啶基]乙基二醚的標定含量均大于99.0％，可作為雜質標準品，應用于馬西替坦原料及其制劑雜質的定性、定量研究和檢測，對有效控制馬西替坦原料及其制劑質量具有積極的進步意義。四、附圖說明圖1是實施例1中1,2-二[[N-[5-(4-溴苯基)]-N'-丙基磺酰胺-6-氧代]嘧啶基]乙基二醚純度檢測色譜圖。從圖1可以看出，色譜純度為0.9952。圖2是實施例2中1,2-二[[N-[5-(4-溴苯基)]-N'-丙基磺酰胺-6-氧代]嘧啶基]乙基二醚純度檢測色譜圖。從圖2可以看出，色譜純度為0.9950。圖3是實施例3中1,2-二[[N-[5-(4-溴苯基)]-N'-丙基磺酰胺-6-氧代]嘧啶基]乙基二醚純度檢測色譜圖。從圖3可以看出，色譜純度為0.9945。五、具體實施方式以下對本專利技術本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種馬西替坦雜質標準品的制備方法，其特征在于包括如下步驟：(1)縮合依次將N?丙基磺酰胺、鈉氫投入N,N?二甲基甲酰胺中，于10?15℃攪拌30min，投入5?(4?溴苯基)?4,6?二氯嘧啶，先于20?25℃攪拌反應8h，再于35?40℃攪拌反應1?2h，隨后降溫至10?15℃，投入乙二醇和對甲苯磺酰氯，升溫至85?95℃繼續攪拌反應8?10h，降溫至0?10℃，加入10wt％檸檬酸水溶液析晶，過濾，濾餅用純化水洗滌至濾液顯中性，收集固體，干燥得雜質粗品；(2)精制將雜質粗品投入乙酸乙酯中，75?85℃加熱攪拌溶解，趁熱過濾，濾液加甲醇析晶，過濾，濾餅用甲醇洗滌，收集固體，干燥得馬西替坦雜質純品，為白色粉末。

【技術特征摘要】
1.一種馬西替坦雜質標準品的制備方法，其特征在于包括如下步驟：(1)縮合依次將N-丙基磺酰胺、鈉氫投入N,N-二甲基甲酰胺中，于10-15℃攪拌30min，投入5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶，先于20-25℃攪拌反應8h，再于35-40℃攪拌反應1-2h，隨后降溫至10-15℃，投入乙二醇和對甲苯磺酰氯，升溫至85-95℃繼續攪拌反應8-10h，降溫至0-10℃，加入10wt％檸檬酸水溶液析晶，過濾，濾餅用純化水洗滌至濾液顯中性，收集固體，干燥得雜質粗品；(2)精制將雜質粗品投入乙酸乙酯中，75-85℃加熱攪拌溶解，趁熱過濾，濾液加甲醇析晶，過濾，濾餅用甲醇洗滌，收集固體，干燥得馬西替坦雜質純品，為白色粉末。2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中N-丙基磺酰胺與N,N-二甲基甲酰胺的質量體積比為1g:5-...

【專利技術屬性】
技術研發人員：吳標，唐勝國，譚紅春，
申請(專利權)人：合肥久諾醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：安徽,34