一種鹽酸氨溴索雜質標準品的制備方法技術

本發明專利技術公開了一種鹽酸氨溴索雜質標準品的制備方法，是以鹽酸氨溴索為原料，經無機堿堿化，得游離的氨溴索，再與甲酸酯縮合得粗品，粗品經精制而得4?(6,8?二溴?3,4?二氫喹唑啉?3?基)?環己醇純品。本發明專利技術提供的雜質制備方法原料廉價易得、工藝簡捷、制備周期短，經標定產品含量大于98.5％。本發明專利技術提供的鹽酸氨溴索雜質可作為雜質標準品，應用于鹽酸氨溴索原料及其制劑雜質的定性、定量研究和檢測。

Method for preparing standard substance of ambroxol hydrochloride impurity

The invention discloses a preparation method of ambroxol hydrochloride impurity standards, is taking ambroxol hydrochloride as raw material, the inorganic alkali free alkali, ambroxol, and formic acid ester condensation crude, crude and refined by 4 (6,8 3,4 dibromo two hydrogen quinazoline 3) based cyclohexanol pure product. The impurity preparation method provided by the invention has the advantages of cheap and easy raw material, simple process and short preparation cycle, and the content of the product is more than 98.5%. The ambroxol hydrochloride impurity provided by the invention can be used as an impurity standard, and is applied to the qualitative and quantitative study and detection of the impurities in ambroxol hydrochloride raw material and the preparation thereof.

【技術實現步驟摘要】
一種鹽酸氨溴索雜質標準品的制備方法一、
本專利技術涉及一種藥物雜質標準品的制備方法，具體地說是一種鹽酸氨溴索雜質標準品的制備方法，屬于醫藥
二、
技術介紹
鹽酸氨溴索(AmbroxolHydrochloride)是一種作用很強的祛痰藥，臨床上常用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病，如慢性支氣管炎急性加重、喘息型支氣管炎及支氣管哮喘的祛痰治療；手術后肺部并發癥的預防性治療；早產兒及新生兒的嬰兒呼吸窘迫綜合癥(IRDS)的治療。。鹽酸氨溴索注射液已在國內外臨床應用多年，其療效確切、質量穩定，已獲得了市場和消費者的普遍認可，臨床用量大，尤其適合于危重、術后、禁食及其它不適合于口服的患者，并已進入我國各地醫療保險和工傷保險藥品目錄中。鹽酸氨溴索化學名為反式-4-[(2-氨基3.5-二溴芐基)氨基]環已醇鹽酸鹽，由德國勃林格殷格翰大藥廠研究開發，80年代初在德國上市，商品名為“沐舒坦”，規格為2ml:15mg。鹽酸氨溴索葡萄糖注射液在生產過程中產生降解雜質：4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環己醇，其結構如式(I)所示。該雜質在制劑滅菌過程中會顯著生成。中國藥科大學李園園采用超高效液相-離子阱-飛行時間串聯質譜(UPLC-IT-TOF-MS)對鹽酸氨溴索葡萄糖注射液滅菌產生該雜質進行了分離制備，結構表征，確定了其化學結構。目前，關于該雜質的合成及含量標定方法未見報道。鑒于該雜質對控制鹽酸氨溴索產品質量至關重要，而其可作為本領域技術人員使用的標準品的制備方法和質量檢測方法尚不可獲得，故該雜質標準品的獲得對有效控制鹽酸氨溴索原料及其制劑質量有著重要的意義。三、
技術實現思路
本專利技術旨在提供一種鹽酸氨溴索雜質標準品的制備方法，即4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環己醇工作標準品的制備方法，本方法具有原料廉價易得、工藝簡捷、制備周期短的優點，經標定的產品含量高。本專利技術鹽酸氨溴索雜質標準品的制備方法，包括如下步驟：1、縮合將鹽酸氨溴索加入水中，加入無機堿溶液調pH值至9～10，加入乙酸乙酯萃取，萃取液濃縮，得游離氨溴索，加入過量甲酸酯于50～100℃攪拌反應5～6h，反應結束后降溫至0～5℃，保溫攪拌3～4h，過濾，固體于50～60℃減壓干燥4～6h，得雜質粗品(即4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環己醇)。本專利技術使用的鹽酸氨溴索可以是藥用鹽酸氨溴索或市售工業合成品，其CAS號為23828-92-4。步驟1中所述無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種或兩種。步驟1中鹽酸氨溴索與甲酸酯的質量體積比為1g:10～30ml；甲酸酯選自甲酸丙酯、甲酸異丙酯、甲酸丁酯、甲酸異丁酯中的一種或幾種。2、精制向雜質粗品中加入有機溶劑，于80～100℃加熱攪拌溶解，趁熱過濾，濾液降溫至-5～0℃攪拌析晶4～6h，過濾，濾餅用有機溶劑洗滌，固體于50～60℃減壓干燥3～5h，得雜質純品即4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環己醇純品，為白色晶體，熔點135.2～137.3℃。步驟2中所述有機溶劑選自乙醇、異丙醇、正丁醇中的一種或兩種。步驟2中洗滌濾餅時所用有機溶劑與攪拌溶解時所用有機溶劑相同。步驟2中所述雜質粗品與有機溶劑的質量體積比為1g:10～15ml。本專利技術制備路線如下：本專利技術制得的4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環己醇的含量計算方法如下：含量(％)＝(100.0％–干燥失重％–熾灼殘渣％)×色譜純度干燥失重用于計量樣品中揮發性雜質(如：殘留溶劑)或低沸點雜質(如：水分)的含量，分析方法如下：取本品1g，共2份，置加有五氧化二磷的恒溫減壓干燥器中，照干燥失重測定法(中國藥典2015版四部通則<0831>)80℃減壓干燥至恒重，分別計算減失重量占樣品總量的百分比，取2次結果的平均值。熾灼殘渣用于計量樣品中無機雜質(如：無機鹽)或不可炭化物(如：金屬)的含量，分析方法如下：取本品1g，共2份，照熾灼殘渣測定法(中國藥典2015版四部通則<0841>)測定，分別計算殘渣量占樣品總量的百分比，取2次結果的平均值。色譜純度用于分析樣品中主成份占檢出總有機物的比例，分析方法如下：HPLC法：色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠柱(如：AgilentTC-C18(2)，250mm×4.6mm，5μm)流動相：0.01mol/L磷酸氫二銨溶液(用磷酸調節pH值至7.0)-乙腈(55∶45)檢測波長：248nm樣品濃度：0.3mg/ml(溶劑為流動相)流速：1.0ml/min柱溫：40℃進樣量：10μlHPLC色譜圖中，扣除溶劑峰后，按峰面積歸一化法計算主峰含量(主峰面積占總峰面積的百分比)。按如下公式計算色譜純度：色譜純度＝主峰含量％/100％按上述方法，標定本專利技術制得的4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環己醇含量，標定含量均大于98.5％。本專利技術4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環己醇制備工藝簡捷、合成周期短，所用原料廉價易得，合成成本低，既適合實驗室小量合成，也可用于大規模生產。本專利技術4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環己醇含量標定方法為常規分析方法，設備條件不高，極易實現。采用本專利技術方法制備的4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環己醇的標定含量大于98.5％，可作為雜質標準品，應用于鹽酸氨溴索原料及其制劑雜質的定性、定量研究和檢測，對有效控制鹽酸氨溴索原料及其制劑質量具有積極的進步意義。四、附圖說明圖1是實施例1中4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環己醇粗品純度檢測色譜圖。從圖1可以看出，色譜純度為0.9953。圖2是實施例2中4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環己醇精制品純度檢測色譜圖。從圖2可以看出，色譜純度為0.9987。五、具體實施方式以下對本專利技術的優選實例進行說明，應當理解，此處所描述的優選實例僅用于說明和解釋本專利技術，并不用于限定本專利技術。實施例1：本實施例中鹽酸氨溴索雜質標準品的制備方法如下：1、將鹽酸氨溴索8g(19.28mmol)分散于100ml水中，加入氫氧化鈉溶液調pH值至10，再加入乙酸乙酯200ml，萃取，萃取液水洗，有機相濃縮得油狀液體，加入甲酸異丙酯50ml，回流攪拌反應6h，攪拌降溫至0～5℃，保溫攪拌3h，過濾，固體于50～60℃減壓干燥4h，得4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環己醇粗品6.9g，收率92.12％。2、向6.8g粗品中加入異丙醇100ml，于80～100℃加熱攪拌溶解，趁熱過濾，濾液降溫至-5～0℃攪拌析晶4h，過濾，濾餅用適量異丙醇洗滌，固體于50～60℃減壓干燥5h，得4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環己醇純品6.3g，收率92.65％。元素分析為C14H16Br2N2O分析項目C(％)H(％)N(％)Br(％)理論值43.334.167.2241.18實測值43.284.097.2541.06TOF-MS[M+H]+：387.1(ExactMass：385.96)IR(KBr)ν(cm-1)：3572，3490，3371，3本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種鹽酸氨溴索雜質標準品的制備方法，其特征在于包括如下步驟：(1)縮合將鹽酸氨溴索加入水中，加入無機堿溶液調pH值至9～10，加入乙酸乙酯萃取，萃取液濃縮，得游離氨溴索，加入過量甲酸酯于50～100℃攪拌反應5～6h，反應結束后降溫至0～5℃，保溫攪拌3～4h，過濾，固體于50～60℃減壓干燥4～6h，得雜質粗品；(2)精制向雜質粗品中加入有機溶劑，于80～100℃加熱攪拌溶解，趁熱過濾，濾液降溫至?5～0℃攪拌析晶4～6h，過濾，濾餅用有機溶劑洗滌，固體于50～60℃減壓干燥3～5h，得雜質純品，為白色晶體，熔點135.2～137.3℃。

【技術特征摘要】
1.一種鹽酸氨溴索雜質標準品的制備方法，其特征在于包括如下步驟：(1)縮合將鹽酸氨溴索加入水中，加入無機堿溶液調pH值至9～10，加入乙酸乙酯萃取，萃取液濃縮，得游離氨溴索，加入過量甲酸酯于50～100℃攪拌反應5～6h，反應結束后降溫至0～5℃，保溫攪拌3～4h，過濾，固體于50～60℃減壓干燥4～6h，得雜質粗品；(2)精制向雜質粗品中加入有機溶劑，于80～100℃加熱攪拌溶解，趁熱過濾，濾液降溫至-5～0℃攪拌析晶4～6h，過濾，濾餅用有機溶劑洗滌，固體于50～60℃減壓干燥3～5h，得雜質純品，為白色晶體，熔點135.2～137.3℃。2.根據權利要求1所...

【專利技術屬性】
技術研發人員：吳標，張嚴金，凌林，
申請(專利權)人：合肥久諾醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：安徽,34