本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種如式I所示的喹唑啉衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽，或者它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥。本發(fā)明專利技術(shù)還公開了其制備方法、中間體、含其的藥物組合物及應(yīng)用。本發(fā)明專利技術(shù)的喹唑啉衍生物具有較佳的抗腫瘤活性。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)具體的涉及一種喹唑啉衍生物、其制備方法、中間體、含其的藥物組合物和應(yīng)用。
技術(shù)介紹
蛋白激酶在細(xì)胞信號傳導(dǎo)中具有重要作用。它能將磷酸基團從ATP轉(zhuǎn)移至功能蛋白的特定氨基酸殘基上，引發(fā)一系列生化反應(yīng)。按照磷酸化過程中作為底物的氨基酸類別，蛋白激酶可分為絲氨酸-蘇氨酸激酶(STKs)和酪氨酸激酶(PTKs)。其中PTKs可分為三類①受體酪氨酸激酶(receptor protein tyrosine kinases, RPTKs),為單次跨膜蛋白，在脊椎動物中已發(fā)現(xiàn)50余種；②胞質(zhì)酪氨酸激酶,如Src家族、Tec家族、JAK家族等；③核內(nèi)酪氨酸激酶如Abl和Wee。 RPTKs的胞外區(qū)是結(jié)合配體結(jié)構(gòu)域，配體是可溶性或膜結(jié)合的多肽或蛋白類激素，包括多種細(xì)胞生長因子(如EGF)。胞內(nèi)段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位點。配體在胞外與受體結(jié)合并引起構(gòu)象變化，導(dǎo)致受體二聚化形成同源或異源二聚體，在二聚體內(nèi)彼此相互磷酸化胞內(nèi)段酪氨酸殘基，激活受體本身的酪氨酸蛋白激酶活性。大多數(shù)細(xì)胞生長因子這類受體含有酪氨酸激酶的肽鏈序列主要有EGFR，PDGFR, FGFR，VEGFR等，許多腫瘤中可見不同酪氨酸激酶受體的過度表達(dá)或過度激活。根據(jù)肽鏈序列的相似性和其它一些結(jié)構(gòu)上的特點，這些受體被分為若干家族①表皮生長因子(EGFR)家族胰島素受體家族血小板衍生的生長因子受體(TOGFR)家族；④纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)家族血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(VEGFR)家族； Fibronectin III型受體類；⑦肝細(xì)胞生長因子受體(HGFR)類等。這些受體分別在不同的腫瘤中過度表達(dá)，致其細(xì)胞內(nèi)信號異常激活，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化、不斷增殖，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，因此使用針對上述蛋白激酶的抑制劑、特別是酪氨酸激酶抑制劑可以發(fā)揮抗腫瘤作用。例如EGFR家族，包括EGFR，HER2，HER3，HER4等，是一類研究較多的酪氨酸激酶，它們在多種腫瘤中有高表達(dá)，它們的表達(dá)與癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移等現(xiàn)象相關(guān)，尋找以EGFR為靶點的抑制劑是近年來抗腫瘤藥物研發(fā)的重要方向之一。EGFR酪氨酸激酶抑制劑可分為可逆型抑制劑和不可逆型抑制劑兩類。其中已經(jīng)上市的吉非替尼(Gefitinib)、埃羅替尼(Erlotinib)均為可逆型抑制劑，隨著它們在臨床的使用，可逆性抑制劑逐漸表現(xiàn)出耐藥性問題。不可逆抑制劑可與EGFR酪氨酸激酶以共價鍵結(jié)合，許多臨床前研究表明，目前開發(fā)中的不可逆抑制劑可對抗T790M突變，克服了 T790M引起的耐藥；同時，正在臨床開發(fā)階段的一些不可逆抑制劑(例如BIBW2992和PF00299804等)，可以抑制EGFR受體家族的多個成員，特別是針對EGFR及HER-2的作用，可能通過阻斷由同二聚體和異二聚體激活的協(xié)同信號通路而增強抑制效果(Oncologist，2009，14 (11)1116-1130)
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)所要解決的技術(shù)問題是提供了一種與現(xiàn)有技術(shù)完全不同的喹唑啉衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽以及它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，及其制備方法，中間體，含其的藥物組合物及應(yīng)用。本專利技術(shù)的喹唑啉衍生物具有較佳的抗腫瘤活性。因此，本專利技術(shù)涉及一種如式I所示的喹唑啉衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽，或者它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥；權(quán)利要求1.一種如式I所示的喹唑啉衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽，或者它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥；2.如權(quán)利要求I所述的喹唑啉衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽，或者它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于當(dāng)Het為3 6元雜環(huán)基或5元含氮雜芳基時，所述的3 6元雜環(huán)基為嗎啉-4-基、4-Q C3烷基嗎琳_3-基、4-Q C3燒基嗎琳_2-基、硫代嗎琳_4-基、硫代嗎琳_S-氧化物_4-基、硫代嗎琳-S, S- 二氧化物-4-基、四氧咲喃-3-基、四氧咲喃-2-基、喊唳-I-基、N-C1 C3燒基哌啶-4-基、I-C1 C3烷基哌啶-3-基、I-C1 C3烷基哌啶-2-基、4-Q C6烷基哌嗪-I-基、吡咯烷-I-基、N-C1 C3烷基吡咯烷-2-基、N-C1 C3烷基吡咯烷-3-基、氮丙啶-I-基、四氫吡喃-2-基、四氫吡喃-3-基或四氫吡喃-4-基；所述的5元含氮雜芳基為咪唑-I-基、吡唑-I-基、1，2，3-三唑-I-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，4-三唑-I-基、1，2，4-三唑-4-基、四氮唑-I-基或四氮唑-5-基；3.如權(quán)利要求I所述的喹唑啉衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽，或者它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于當(dāng)R1為取代或未取代的C3 C12雜芳基時,所述的C3 C12雜芳基為由苯環(huán)與含雜原子的環(huán)稠合而成。4.如權(quán)利要求3所述的喹唑啉衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽，或者它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于當(dāng)R1為取代或未取代的C3 C12雜芳基時，所述的C3 C12雜芳基為苯并 二氧戊環(huán)，其中的苯環(huán)與式I中連接R1的NH進(jìn)行連接；或者所述的C3 C12雜芳基為吲唑基。5.如權(quán)利要求I所述的喹唑啉衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽，或者它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于當(dāng)R1為取代的C6 Cltl芳基或取代的C3 C12雜芳基，其中所述的取代為被C1 C6烷基、鹵素、羥基、氨基、C2 C6炔基、C2 C6烯基、C1 C6烷基氧基、氰基、硝基、三氟甲基、芐基、鹵代芐基、C3 C6環(huán)烷基、C2 C6雜環(huán)烷基、羧基、C1 C6烷基氧羰基、和-L-B中的一種或多種所取代時，其中所述的鹵素為F、C1和Br中的一種或多種，所述的C1 C6烷基氧基為C1 C3烷基氧基，所述的齒代芐基為3-氟芐基。6.如權(quán)利要求I所述的喹唑啉衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽，或者它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于當(dāng)B為取代或未取代的C3 C12雜芳基時，所述的C3 C12雜芳基為吡啶基；和/或，當(dāng)B為C3 C6環(huán)燒基時，所述的C3 C6環(huán)燒基為環(huán)丙基。7.如權(quán)利要求I所述的喹唑啉衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽，或者它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于當(dāng)B為取代或未取代的C6 Cltl芳基,所述的取代為被鹵素取代時,所述的鹵素為F。8.如權(quán)利要求I所述的喹唑啉衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽，或者它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于當(dāng)R2為C1 C6燒氧基時，所述的C1 C6燒氧基為C1 C3燒氧基。9.如權(quán)利要求I所述的喹唑啉衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽，或者它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥，其特征在于當(dāng)R2為C1 C6烷氧基取代的C1 C6烷氧基時，R2為C1 C6烷氧基取代的C1 C3烷氧基或者C1本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點】
一種如式I所示的喹唑啉衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽，或者它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體、溶劑化物、代謝前體或前藥；其中，R1為取代或未取代的C6～C10芳基或取代或未取代的C3～C12雜芳基，所述的取代為被C1～C6烷基、鹵素、羥基、氨基、C2～C6炔基、C2～C6烯基、C1～C6烷基氧基、氰基、硝基、三氟甲基、芐基、鹵代芐基、C3～C6環(huán)烷基、C2～C6雜環(huán)烷基、羧基、C1～C6烷基氧？羰基、或？L？B中的一種或多種所取代；其中：L選自？O(CH2)r？，？N(CH2)r？或？S(CH2)r？，r為0，1或2；B為C3～C6環(huán)烷基、取代或未取代的C6～C10芳基或取代或未取代的C3～C12雜芳基，所述的取代為被C1～C6烷基、鹵素、羥基、氨基、C2～C6炔基、C2～C6烯基、C1～C6烷基氧基、氰基、硝基、三氟甲基、C3～C6環(huán)烷基和C3～C6雜環(huán)烷基中的一種或多種所取代；R2為氫、鹵素、羥基、氨基、C1～C6烷基或C1～C6鹵代烷基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷氧基、3？8元環(huán)烷基氧基、C2～C6鏈烯基氧基、C2～C6炔基氧基、2？7個碳原子的烷氧基甲基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基亞磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、C1～C6烷基亞磺酰胺基、氰基、羧基、2？7個碳原子的烷氧羰基烷基、2？7個碳原子的烷氧羰基烷氧基、C1～C6烷基氨基、2？12個碳原子的二烷基氨基、1？6個碳原子的N？烷基氨基甲酰基、2？12個碳原子的N，N？二烷基氨基甲酰基、 R5？(CH2)a？Y？、R5？(CH2)b？Z？(CH2)a？Y？或Het？W？(CH2)a？Y？；X為鹵素原子；R3和R4各自獨立地為氫、C1～C6烷基、R6R7N？(CH2)c？、R6R7N？(CH2)c？Y？(CH2)b？或Het？W？(CH2)d？；R5為C3～C5環(huán)烷基、？NR6R7或？OR8；R6和R7各自獨立地為氫、C1～C6烷基、Het？W？(CH2)d？、或R8？W？(CH2)b？；R8為氫、或者C1～C6烷基；Y為？O？，？S？或？N(R6)？；Z為？N(R6)？或？O？；W為？N(R6)？、？O？或為單鍵；Het為3～6元雜環(huán)基或5元含氮雜芳基；a為0？6，b為0？4，c為1？3，d為0？2。FSA00000760725900011.tif...
【技術(shù)特征摘要】
...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：夏廣新，沈競康，俞永平，陳文騰，張春春，郝宇，張晶，李柏俊，劉學(xué)軍，
申請(專利權(quán))人：上海醫(yī)藥集團股份有限公司，浙江大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：
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