IL?17A結合物及其用途制造技術

提供了一種特異性識別IL?17A并能與IL?17A結合的抗體。可用于治療因白介素?17A高表達引起的炎癥和自身免疫疾病，包括銀屑癬，銀屑病關節炎，強直性脊柱炎，多發性硬化癥，炎性關節炎等。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】IL-17A結合物及其用途
本專利技術涉及一種IL-17A結合物，以及其作為治療劑特別是作為各種炎癥或自身免疫疾病治療劑的用途。
技術介紹
白介素-17家族的細胞因子被分別命名為白介素-17A到白介素-17F。同時，人們還找到了它們的受體家族：白介素-17受體A到白介素-17受體E。這些白介素-17細胞因子可以結合到相對應的受體成員上，從而介導不同的炎癥反應。該家族中最具代表性的成員是白介素-17A。遷移到機體受感染或損傷處的淋巴細胞會分泌白介素-17A。白介素-17A一方面會誘導炎癥因子以及趨化因子的表達，從而招募更多的免疫細胞到達炎癥部位加劇炎癥反應；另一方面，白介素-17A還會誘導一些組織修復相關因子的表達，從而加速機體的恢復。雖然白介素-17A在宿主抗感染和組織修復過程中起到擴大免疫防御反應和保護機體的作用，但是在很多自身免疫病病人和腫瘤病人當中，白介素-17A是高表達的，過高的白介素-17A水平對于病理發展起到惡化作用，因為它可以誘導很多炎癥因子的表達。很多動物實驗也證明，白介素-17A的缺失或者白介素-17A被抗體中和，可以有效抑制多種自身免疫病病理程度。有證據證明以IL-17信號為靶點治療自身免疫病，包括風濕性關節炎(RA)、銀屑病、克羅恩氏病、多發性硬化癥(MS)、牛皮癬疾病、哮喘和紅斑狼瘡，均有一定的療效(參見例如Aggarwal等人，J.Leukoc.Biol.，71(1)：1-8(2002)；Lubberts等人)。人源IL-17基因編碼是一條長達155個氨基酸的多肽。該多肽包含一個19個氨基酸的信號序列和一個132個氨基酸的成熟區域。人IL-17A是一個相對分子量為17,000Da的糖蛋白(Spriggs等人，J.Clin.Immunol.，17：366-369(1997))，以同源二聚體或異源二聚體的形式存在。同系物IL-17F可與IL-17A復合形成IL-17A/F異二聚體。IL-17F(IL-24，ML-1)與IL-17A的氨基酸順序相似性高達55％，其受體同是IL-17R。IL-17R在各種細胞，包括血管內皮細胞、外周T細胞、B細胞、成纖維細胞、髓單核細胞和骨髓基質肌細胞中普遍表達(Kolls等人，Immunity，21：467-476(2004)；Kawaguchi等人，J.AllergyClin.Immunol.，114(6)：1267-1273(2004)；Moseley等人，CytokineGrowthFactorRev.，14(2)：155-174(2003))。自白介素-17A的發現至今，發現了各種抗IL-17A抗體，如CN101001645A，CN101326195A，CN101646690A，然而仍需要開發各種在炎癥反應和自身免疫疾病中有效降低或抵消IL-17活性的改良的抗體。
技術實現思路
本專利技術提供一種親和力更高，半衰期更長的抗IL-17A抗體。本專利技術提供如下的一種IL-17A結合物，其包含：抗體輕鏈可變區，所述的抗體輕鏈可變區包含0-3個選自如SEQIDNO：13、SEQIDNO：14、SEQIDNO：15所示的LCDR區；和抗體重鏈可變區，所述的抗體重鏈可變區包含0-3個選自如SEQIDNO：10、SEQIDNO：11、SEQIDNO：12所示的HCDR區；其中抗體輕鏈可變區和重鏈可變區的CDR區數目不能同時為0。根據本專利技術的一些實施方式，一種IL-17A結合物，其包含SEQIDNO：13。根據本專利技術的一些實施方式，一種IL-17A結合物，其包含SEQIDNO：14。根據本專利技術的一些實施方式，一種IL-17A結合物，其包含SEQIDNO：15。根據本專利技術的一些實施方式，一種IL-17A結合物，其包含SEQIDNO：10。根據本專利技術的一些實施方式，一種IL-17A結合物，其包含SEQIDNO：11。根據本專利技術的一些實施方式，一種IL-17A結合物，其包含SEQIDNO：12。根據本專利技術的一些實施方式，一種IL-17A結合物，其包含1個選自如SEQIDNO：13、SEQIDNO：14或SEQIDNO：15所示的LCDR區。根據本專利技術的一些實施方式，一種IL-17A結合物，其包含1個選自如SEQIDNO：10、SEQIDNO：11或SEQIDNO：12所示的HCDR區。根據本專利技術的一些實施方式，一種IL-17A結合物，其包含2個選自如SEQIDNO：13、SEQIDNO：14或SEQIDNO：15所示的LCDR區。根據本專利技術的一些實施方式，一種IL-17A結合物，其包含2個選自如SEQIDNO：10、SEQIDNO：11或SEQIDNO：12所示的HCDR區。根據本專利技術的一些實施方式，一種IL-17A結合物，其包含3個LCDR區，其中LCDR1的氨基酸序列如SEQIDNO：13所示，LCDR2的氨基酸序列如SEQIDNO：14所示，LCDR3的氨基酸序列如SEQIDNO：15所示。根據本專利技術的一些實施方式，一種IL-17A結合物，其包含3個HCDR區，其中HCDR1的氨基酸序列如SEQIDNO：10所示，HCDR2的氨基酸序列如SEQIDNO：11所示，HCDR3的氨基酸序列如SEQIDNO：12所示。根據本專利技術的一些實施方式，一種IL-17A結合物，其抗體輕鏈可變區進一步包含鼠源κ、λ鏈或其變體的輕鏈FR區。在一些實施方式中，所述的抗體輕鏈可變區序列為：SEQIDNO：2。進一步地，所述的IL-17A結合物包含鼠源κ、λ鏈或其變體的輕鏈恒定區。根據本專利技術的一些實施方式，一種IL-17A結合物，其抗體重鏈可變區進一步包含重鼠源IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其變體的重鏈FR區。在一些實施方式中，所述的抗體重鏈可變區序列為：SEQIDNO：1。進一步地，所述IL-17A結合物包含鼠源IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其變體的重鏈恒定區。根據本專利技術的一些實施方式，一種IL-17A結合物，其抗體輕鏈可變區進一步包含人源κ、λ鏈或其變體的輕鏈FR區；在一些實施方式中，所述抗體輕鏈可變區的輕鏈FR區是氨基酸序列如SEQIDNO：4所示的人種系輕鏈A10的FR區或其變體。在一些實施方式中，所述抗體輕鏈可變區上的FR區序列變體指在人種系輕鏈A10的輕鏈FR區有0-10的氨基酸變化。在一些實施方式中，所述抗體輕鏈可變區上的FR區序列變體的氨基酸變化選自以下的一種或多種：F71Y、K49Y、Y36F、L47W。在一些實施方式中，所述抗體輕鏈選自：SEQIDNO：9及其變體。進一步地，所述的IL-17A結合物包含人源κ、λ鏈或其變體的輕鏈恒定區。根據本專利技術的一些實施方式，一種IL-17A結合物，其體重鏈可變區進一步包含人源IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其變體的重鏈FR區；在一些實施方式中，所述抗體重鏈可變區上的重鏈FR區是氨基酸序列如SEQIDNO：3所示的人種系重鏈VH1-18的FR區或其變體；在一些實施方式中，所述抗體重鏈可變區上的FR區序列變體指在VH1-18的重鏈FR區有0-10的氨基酸變化；在一些實施方式中，其中所述抗體重鏈可變區上的FR序列變體的氨基酸變化選自以下的一種或多種：A93T、T71A、M48I、V67A、M69L、T7本文檔來自技高網...

【技術保護點】
PCT國內申請，權利要求書已公開。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2013.11.18 CN 20131058094271.一種IL-17A結合物，其包含：抗體輕鏈可變區，所述的抗體輕鏈可變區包含如SEQIDNO:13、SEQIDNO:14、SEQIDNO:15所示的LCDR區；和抗體重鏈可變區，所述的抗體重鏈可變區包含如SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:12所示的HCDR區。2.如權利要求1所述的IL-17A結合物，其抗體輕鏈可變區進一步包含鼠源κ鏈或鼠源κ鏈變體的輕鏈FR區、或者鼠源λ鏈或鼠源λ鏈變體的輕鏈FR區。3.如權利要求2所述的IL-17A結合物，其中所述的抗體輕鏈可變區氨基酸序列如SEQIDNO:2所示。4.如權利要求2-3中任一項所述的IL-17A結合物，其進一步包含鼠源κ鏈或其變體的輕鏈恒定區、或者λ鏈或其變體的輕鏈恒定區。5.如權利要求1所述的IL-17A結合物，其抗體重鏈可變區進一步包含鼠源IgG1或其變體的重鏈FR區、IgG2或其變體的重鏈FR區、IgG3或其變體的重鏈FR區、IgG4或其變體的重鏈FR區。6.如權利要求5所述的IL-17A結合物，其中所述的抗體重鏈可變區氨基酸序列如SEQIDNO:1所示。7.如權利要求5-6中任一項所述的IL-17A結合物，其進一步包含鼠源IgG1或其變體的重鏈恒定區、IgG2或其變體的重鏈恒定區、IgG3或其變體的重鏈恒定區、IgG4或其變體的重鏈恒定區。8.如權利要求1所述的IL-17A結合物，其抗體輕鏈可變區進一步包含人源κ鏈或其變體的輕鏈FR區、或者λ鏈或其變體的輕鏈FR區。9.如權利要求8所述的IL-17A結合物，其中所述輕鏈FR區是氨基酸序列如SEQIDNO:4所示的人種系輕鏈A10的FR區或其變體。10.如權利要求9所述的IL-17A結合物，其中所述人種系輕鏈A10的FR區變體是指在人種系輕鏈A10的FR區有0-10的氨基酸變化。11.如權利要求10所述的IL-17A結合物，其中所述氨基酸變化選自如下的一種或多種：F71Y、K49Y、Y36F、L47W。12.如權利要求8所述的I...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張連山，劉佳建，曹國慶，孫飄揚，
申請(專利權)人：上海恒瑞醫藥有限公司，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：上海;31