組合及其用途制造技術

本公開內容描述了抗CD38抗體和美法侖的藥物組合。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】組合及其用途本申請要求2012年9月25日提交的美國臨時專利申請號61/705,172和2013年3月8日提交的美國臨時專利申請號61/774,595的優先權，其每一個的公開內容通過引用以其整體結合到本文中。專利
本公開內容描述了抗CD38抗體和美法侖的藥物組合。專利技術背景多發性骨髓瘤是B細胞惡性腫瘤，其特征在于在增殖指數低和壽命長的骨髓分泌性漿細胞中潛在蓄積。該病最終攻擊骨和骨髓，導致整個骨骼系統中的多發性腫瘤和損傷。所有癌癥中有約1％且所有血液性惡性腫瘤中有近超過10％可歸因于多發性骨髓瘤(MM)。MM的發生率在老年人群中增加，確診時年齡中位數為約61歲。目前可使用的針對多發性骨髓瘤的療法包括化學療法，例如長春新堿、BCNU、美法侖、環磷酰胺、阿霉素和潑尼松或地塞米松、干細胞移植、(沙利度胺)、(硼替佐米)、(帕米膦酸鹽)和(唑來膦酸)。目前的治療方案(包括化療劑的組合)的完全緩解率僅約5％，而中位生存時間為從確診時間起大概36至48個月。使用高劑量的化學治療之后接著自體骨髓或外周血液單核細胞移植的最新進展增加了完整緩解率和緩解持續時間。然而，總體生存時間僅略微延長，并且沒有證據顯示得到治愈。最終，MM患者常常復發，甚至在單獨或與類固醇類組合使用干擾素α(IFN-α)進行維持治療時也如此。CD38是在這類惡性漿細胞上表達的抗原的實例。CD38所具有的功能包括在黏附和信號轉導事件中的受體介導以及(胞外)酶活性這二者。作為一種胞外酶，CD38使用NAD+作為底物，用于環ADP-核糖(cADPR)和ADPR的形成，但也用于煙酰胺和煙酸-腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽(NAADP)的形成。已表明cADPR和NAADP起Ca2+動員的第二信使的作用。通過將NAD+轉化成cADPR，CD38調節胞外NAD+濃度，因此通過調節NAD誘導的細胞死亡(NCID)而調節細胞存活。除了經由Ca2+進行信號轉導之外，CD38信號轉導經由與T細胞和B細胞上的抗原-受體復合物或其他類型的受體復合物(例如MHC分子)相互作用而發生，并以此方式參與若干細胞反應，并且還參與IgG轉換和分泌。現今，本領域公開了靶向CD38的各種方法。例如CD38特異性抗體描述于WO1999/62526(MayoFoundation)；WO200206347(CrucellHolland)；US2002164788(JonathanEllis)，其通過引用以其整體予以結合；WO2005/103083，美國序列號10/588,568，其通過引用以其整體予以結合；WO2006/125640，美國序列號11/920,830，其通過引用以其整體予以結合；WO2007/042309，美國序列號12/089,806，其通過引用以其整體予以結合(MorphoSysAG)；WO2006099875，美國序列號11/886,932，其通過引用以其整體予以結合(Genmab)；以及WO08/047242，美國序列號12/441,466，其通過引用以其整體予以結合(Sanofi-Aventis)。然而，為了改進CD38抗體的功效，CD38特異性抗體和其它作用劑的不同組合療法已公開于例如WO200040265，美國序列號09/226,895，其通過引用以其整體予以結合(ResearchDevelopmentFoundation)；WO2006099875和WO2008037257，美國序列號11/886,932和12/442,808，其通過引用以其整體予以結合(Genmab)；WO2012/041800(MorphoSysAG)和WO2010061360，美國序列號13/131,389，其通過引用以其整體予以結合；WO2010061359，美國序列號13130867，其通過引用以其整體予以結合，WO2010061358，美國序列號13130865，其通過引用以其整體予以結合；以及WO2010061357，美國序列號13/130,862，其通過引用以其整體予以結合(SanofiAventis)，所有文獻均通過引用以其整體予以結合。然而涉及表達CD38的腫瘤的許多形式的癌癥的預后仍差，且現有療法并不足夠。因此，需要用于治療這類形式的癌癥的改進方法。專利技術概述出乎意料的是，發現特定抗CD38抗體與美法侖的組合顯示在臨床相關的多發性骨髓瘤體內模型中降低骨溶解的協同水平。由于其出乎意料的協同效應所致，該組合提供用于治療人的多發性骨髓瘤的有前景的改進方法。一方面，本公開內容涉及CD38特異性抗體和美法侖的協同組合。另一方面，本公開內容涉及包含CD38特異性抗體和氮芥烷化劑的藥物組合物。所述組合可用于治療涉及腫瘤細胞(例如多發性骨髓瘤)的癌癥。美法侖是一種氮芥烷化劑，因此，其它氮芥烷化劑，例如環磷酰胺、氮芥、烏拉莫司汀、苯丁酸氮芥、異環磷酰胺或苯達莫司汀，當與抗CD38抗體組合使用時也可導致協同效應。另一方面包括抗CD38抗體和氮芥烷化劑的協同組合在治療慢性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞白血病、急性髓細胞白血病和/或急性淋巴細胞白血病中的用途。本公開內容的一個方面包括CD38特異性抗體和美法侖的組合，其中所述CD38特異性抗體包含序列GFTFSSYYMN(SEQIDNO：1)的HCDR1、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQIDNO：2)的HCDR2、序列DLPLVYTGFAY(SEQIDNO：3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY(SEQIDNO：4)的LCDR1、序列GDSKRPS(SEQIDNO：5)的LCDR2和序列QTYTGGASL(SEQIDNO：6)的LCDR3。在一個優選的方面，所述組合用于治療多發性骨髓瘤。附圖描述圖1顯示實施例3中所述各研究組的MicroCT掃描平均總骨體積。在各組中，使用3.0mg/kgMOR03087和4.0mg/kg美法侖。圖2顯示實施例3中所述各研究組的MicroCT掃描平均總骨體積。在各組中，使用3.0mg/kgMOR03087和8.0mg/kg美法侖。圖3顯示分離自使用CD38抗體(MOR03087)和美法侖及其組合的原位骨質溶解模型小鼠的血清中的平均蛋白質M濃度。圖4顯示MOR202的氨基酸序列。專利技術詳述定義“藥物組合物”包括至少一種活性劑，例如在人體內用于治療用途的抗體。藥物組合物還包括活性劑(例如在人體內用于治療用途的抗體)和氮芥的組合。藥物組合物可包括可接受的載體或賦形劑。“給予”或“給藥”包括但不限于通過可注射形式遞送，例如靜脈內、肌內、皮內或皮下途徑或粘膜途徑，例如作為鼻噴霧劑或氣霧劑用于吸入法，或作為可攝食的溶液劑、膠囊劑或片劑。“協同”、“協同作用”或“協同活性”意指超過預期的組合的相加效應。組合的“協同”、“協同作用”或“協同活性”在本文通過Clarke等人的方法測定。參見Clarke等，Issuesinexperimentaldesignandendpointanalysisinthestudyofexperimentalcytotoxicagentsinvivoinbreastcancerandothermodels(乳腺癌和其它模型中體內實驗性細胞毒性劑研究的實驗設計和終點分析中的問題)，Breast本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種用于治療多發性骨髓瘤的藥物組合物，其包含CD38特異性抗體和美法侖，所述CD38特異性抗體與包含以下的抗體交叉競爭：序列GFTFSSYYMN(SEQ?ID?NO:1)的HCDR1、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ?ID?NO:2)的HCDR2、序列DLPLVYTGFAY(SEQ?ID?NO:3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY(SEQ?ID?NO:4)的LCDR1、序列GDSKRPS(SEQ?ID?NO:5)的LCDR2和序列QTYTGGASL(SEQ?ID?NO:6)的LCDR3。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2012.09.25 US 61/705,172;2013.03.08 US 61/774,5951.一種用于治療多發性骨髓瘤的藥物組合物，其包含(i)CD38特異性抗體和(ii)美法侖的協同組合，所述CD38特異性抗體包含序列GFTFSSYYMN(SEQIDNO:1)的HCDR1、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQIDNO:2)的HCDR2、序列DLPLVYTGFAY(SEQIDNO:3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY(SEQIDNO:4)的LCDR1、序列GDSKRPS(SEQIDNO:5)的LCDR2和序列QTYTGGASL(SEQIDNO:6)的LCDR3。2.權利要求1的藥物組合物，其中所述抗體包含序列QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS(SEQIDNO:7)的可變重鏈和序列DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGT...

【專利技術屬性】
技術研發人員：簡·恩德爾，利莎·羅杰克加爾，
申請(專利權)人：莫佛塞斯公司，
類型：發明
國別省市：德國;DE