APOE肽及其用途制造技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)提供包含ApoE衍生的肽二聚體的新型藥物組合物。特別地，本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)的ApoE肽二聚體包含至少兩個(gè)ApoE模擬域，并且能夠包含一個(gè)或多個(gè)蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)域。還公開(kāi)了通過(guò)施用本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)的藥物組合物治療多種狀況，如癌癥、炎癥狀況和神經(jīng)變性疾病的方法。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專(zhuān)利技術(shù)】APOE肽及其用途相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求享受2010年I月6日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)第61/292，668號(hào)的權(quán)益，本文通過(guò)提述并入該申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容。關(guān)于電子提交的文本文件的描述通過(guò)提述并入下列電子提交的文本文件的全部?jī)?nèi)容序列表的計(jì)算機(jī)可讀形式拷貝(文件名C0G0_022_01 W0_SeqList_ST25. txt，數(shù)據(jù)錄入:2011年I月6日，文件大小40千字節(jié))。 專(zhuān)利
本專(zhuān)利技術(shù)涉及包含源自載脂蛋白E(ApoE)的肽二聚體的藥物組合物。本專(zhuān)利技術(shù)還涉及用所述新組合物來(lái)治療多種疾病狀態(tài)，如癌癥和神經(jīng)變性疾病的方法。
技術(shù)介紹
癌癥是一類(lèi)疾病，其中某一群細(xì)胞呈現(xiàn)不受控制的生長(zhǎng)、侵入和破壞鄰近組織，以及轉(zhuǎn)移(異常細(xì)胞向體內(nèi)其他位置的播散)，或者其中細(xì)胞在合適的時(shí)間未能發(fā)生程序性細(xì)胞死亡(例如凋亡)。癌癥造成的死亡占全世界死亡人數(shù)的大約13%，并且據(jù)美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)稱(chēng)，2007年全世界死于癌癥的人數(shù)達(dá)7600萬(wàn)。現(xiàn)有的癌癥治療依賴(lài)于癌癥的具體類(lèi)型和涉及的組織，但是包括手術(shù)、化療、放療、免疫治療、單克隆抗體治療、以及其他方法。雖然這些方法在某些病例中獲得了成功，它們受到了不良反應(yīng)或功效有限的阻礙。例如，通過(guò)手術(shù)去除腫瘤來(lái)消除癌性組織的功效往往受到癌癥易于侵犯鄰近組織以及轉(zhuǎn)移到身體內(nèi)其他部位的傾向的限制。化療和放療往往受到毒性或?qū)ι眢w內(nèi)其他組織的損傷的限制。由此，癌癥仍然是嚴(yán)重的健康問(wèn)題，對(duì)于更好的癌癥治療方法存在需求。炎癥與癌癥的啟動(dòng)、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有強(qiáng)烈的關(guān)聯(lián)(Mantovani et al. (2008)Nature, Vol. 454:436-444)。促炎癥介導(dǎo)物如前列腺素、細(xì)胞因子、活性氧/氮種類(lèi)、以及生長(zhǎng)因子等等可活化PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)，后者可增加促生存、增殖和轉(zhuǎn)移過(guò)程(Dillon et al. (2007) Oncogene, Vol. 26:1338-1345;Qiao et al. (2008)CellCycle, Vol. 7:2991-2996;Prueitt et al. (2007)International Journal of Cancer,Vol. 120:796-805; Wang and DuBois (2006) Gut, Vol. 55:1 15-122)。在人類(lèi)癌癥中 PI3K/Akt途徑中的突變是常見(jiàn)的，該突變導(dǎo)致PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)失調(diào)(Carnero et al. (2008)Curr Cancer Drug Targets, Vol. 8:187-98;Dillon et al, 2007;Yuan and Cantley(2008)Oncogene, Vol. 27:5497-5510)。因此對(duì)PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)軸的藥理學(xué)控制是癌癥治療的一個(gè)目標(biāo)。Akt激酶活性受腫瘤阻遏蛋白磷酸酶2A (PP2A)的直接調(diào)控。PP2A起對(duì)Akt的蘇氨酸 308 和絲氨酸 473 去憐酸化的功能(Andjelkovic et al. (1996) Proc. Natl. Acad.Sci. , Vol. 93:5699-5704;Resj5 et al. (2002)Cellular Signalling, Vol. 14:231-238)。但是，PP2A活性在人類(lèi)癌癥中普遍被降低(Chen et al. (2004) CancerCell, Vol. 5:127-136)。癌癥中PP2A活性被遏制的機(jī)制之一是與內(nèi)源蛋白抑制物如CIP2A 和 I2PP2A 等形成復(fù)合物(Junttila et al. (2007) Cell, Vol. 130:51-62; Li etal. (1996) J. Biol. Chem. , Vol. 271:1 1059-11062)。I2PP2A,又稱(chēng) SET，是 PP2A 的強(qiáng)抑制物，已被發(fā)現(xiàn)與AML和急變期CML有牽連(Li et al, 1996;Neviani et al. (2005)Cancer Cell，Vol. 8:355-368)。雖然PP2A活性在多種人類(lèi)癌癥中被內(nèi)源抑制，但其可以被藥理學(xué)地提高，并且是癌癥治療的潛在分子祀(Guichard et al. (2006)Carcinogenesis, Vol. 27:1812-1827;Perrotti and Neviani(2008)Cancer and MetastasisReviews, Vol. 27:159-168;Switzer et al. (2009)Oncogene, Vol. 28:3837-3846)。源自ApoE的肽在炎癥相關(guān)的神經(jīng)病，如阿爾茲海默病、多發(fā)性硬化和創(chuàng)傷性腦損傷中已經(jīng)顯示出富有前景的減輕損傷的效果(Hoane et al. (2009)Journal of Neurotrauma, Vol. 26: 121-129;Li et al. (2006)J Pharmacol ExpTher, Vol. 318:956-965;Wang et al. (2007)Neuroscience,Vol. 144:1324-33;W02006/029028; WO 2003/026479)。炎癥是神經(jīng)疾病和癌癥二者的常見(jiàn)特征，而且PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)在神經(jīng)變性疾病如阿爾茲海默病中也失調(diào)(Griffin et al. (2005) JNeurochem, Vol. 93:105-17 ;Pei et al. (2003) Acta Neuropathol, Vol. 105:381-92)。此外，PP2A亞單位的表達(dá)在阿爾茲海默病患者中降低，這與該病中觀察到的增加的tau高磷酸化 (tau hyperphosphorylation)相一致(Vogelsberg-Ragaglia et al. (2001)ExperimentalNeurology, Vol. 168:402-412)。ApoE肽據(jù)報(bào)道還可通過(guò)解除SET所致的抑制來(lái)增加PP2A活性(見(jiàn)例如W02008/080082)。因此，ApoE肽是治療多種狀況，包括癌癥、炎癥狀況和神經(jīng)變性疾病的一種可行的治療手段。雖然已經(jīng)證明了數(shù)種ApoE肽治療特定狀況的有效性，本領(lǐng)域中仍存在開(kāi)發(fā)新的具有更高的強(qiáng)度和更寬的安全窗口的源自ApoE的肽的需求。尤其是，最好能開(kāi)發(fā)出能夠有效治療多種狀況的新的基于ApoE的肽治療劑。專(zhuān)利技術(shù)概述本專(zhuān)利技術(shù)至少部分地基于如下發(fā)現(xiàn)，即ApoE肽的二聚化增加它們的生物學(xué)活性。因此，本專(zhuān)利技術(shù)提供與單體ApoE肽相比具有更高的功效的新型ApoE肽治療劑。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，本專(zhuān)利技術(shù)的肽二聚體包含第一 ApoE肽和第二 ApoE肽。其中所述第一和第二 ApoE肽通過(guò)連接模塊共價(jià)連接。在某些實(shí)施方案中，所述第一和第二 ApoE肽含有源自天然ApoE全蛋白質(zhì)的LDL受體結(jié)合域的序列。所述第一和第二 ApoE肽可以是相同的或者可以是不同的。在一些實(shí)施方案中，所述二聚體的ApoE肽中的至少一個(gè)與蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)域綴合，任選地藉由一個(gè)或多個(gè)連接殘基與蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)域綴合。在其他實(shí)施方案中，所述二聚體的第一和第二 ApoE肽各自與蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)域綴合，任選地藉由一個(gè)或多個(gè)連接殘基與蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專(zhuān)利技術(shù)】...

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：MP維特克，DJ克里斯滕森，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：克格諾西有限公司，
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