一種頭霉素中間體化合物及其制備方法技術

本發明專利技術涉及一種頭霉素中間體化合物及其制備方法。頭霉素中間體化合物具有式（I）結構，是在特定的溶劑中由7β-氯乙酰胺-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基）-3-頭孢烯-4-羧酸與二環己基胺直接反應成鹽、析晶制得。本發明專利技術的頭霉素中間體化合物具有純度高和穩定性好等特點，有利于改善頭霉素終產品如頭孢米諾鈉、頭孢美唑鈉和頭孢替坦二鈉的純度，利于大規模生產應用。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于藥物合成技術中頭孢類化合物的制備
，特別涉及。
技術介紹
頭霉素可以認為是頭孢菌素的一個重要分支，其￠-內酰胺環上的C7位有一個反式甲氧基，使本類抗生素具有較強的耐3 -內酰胺酶性能，對最常見的易產生3 -內酰胺酶的厭氧菌如脆弱擬桿菌(Bacterooides fragilis,Bf)等有很強的抗菌力，而這恰恰是普通頭孢菌素的短板。目前全球市場上常見的頭霉素有頭孢米諾鈉、頭孢美唑鈉、頭孢替坦二鈉和頭孢西丁鈉等，其中僅頭孢米諾鈉為結晶形式，其他一般為非結晶；此外，目前頭霉素中間體也少有結晶。非結晶的頭孢菌素，其化學穩定性往往較差，儲存過程中容易降解，導致雜質增加從而加大臨床用藥風險。因此結晶的純化作用，對頭霉素及其中間體的質量控制而言尤為必要。 CN101302226A (CN200810016691.9)提供一種頭霉素中間體化合物及其游離酸的制備方法，具體涉及7 ^ -溴乙酰胺-7 a -甲氧基-3_-3-頭孢烯-4-羧酸或三乙胺鹽形式的70-溴乙酰胺-7a-甲氧基-3--3-頭孢烯-4-羧酸。該方法不需要特別低的溫度，也不需要柱純化，操作相對簡單，并且產品純度好，廣泛應用于制備頭孢米諾、頭孢美唑和頭孢替坦等頭霉素類抗生素。但是，該專利技術的羧酸為無定形產品，其引濕性較強，而其三乙胺鹽因水溶性好，同樣具有較強的引濕性，不利于長期儲存。本專利技術引用該專利文件全文作為現有技術。
技術實現思路
基于頭霉素類抗生素制備中普遍存在的純化困難問題，本專利技術提供一種頭霉素中間體化合物以及該化合物的制備方法。該化合物具有純度高、穩定性好、易于存放、使用方便及適用性較廣的特點。本專利技術的頭霉素中間體化合物即7 P -氯乙酰胺-7 a -甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸二環己基胺鹽，具有式(I)的結構。本專利技術技術方案如下:一種具有式(I)結構的頭霉素中間體化合物:權利要求1.一種式(I)結構的頭霉素中間體化合物，2.如權利要求1所述的頭霉素中間體化合物，其特征在于是在特定的溶劑中，由以下式(II)結構的化合物與二環己基胺直接反應成鹽、析晶制得:3.權利要求1所述的式(I)結構的頭霉素中間體化合物的制備方法，包括步驟如下: (1)將式(II)結構的化合物溶于特定的溶劑中，加入二環己基胺進行成鹽反應，反應溫度為-20 50°C ;所述二環己基胺與式(II)結構的化合物的物質的量比為(0.5 5):1 ; 所述特定的溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮、四氫呋喃、(Cu)羧酸(C卜4)酯、碳酸二甲酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺之一或其任意組合； (2)將步驟(I)制得的料液進行養晶，使析晶完全，離心或過濾，洗滌，抽干；所得固體于30 50°C真空干燥至水分小于1%，得結晶，即為式(I)結構的頭霉素中間體化合物。4.如權利要求3所述的式(I)結構的頭霉素中間體化合物的制備方法，其特征在于步驟(I)成鹽反應時二環己基胺與式(II)結構的化合物的物質的量比為I 3:1。5.如權利要求3所述的式(I)結構的頭霉素中間體化合物的制備方法，其特征在于步驟(I)所述的成鹽反應溫度為0 20°C。6.如權利要求3所述的式(I)結構的頭霉素中間體化合物的制備方法，其特征在于步驟(2)所述的洗滌使用以下溶劑:丙酮、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺或碳酸二甲酯。全文摘要本專利技術涉及。頭霉素中間體化合物具有式(I)結構，是在特定的溶劑中由7β-氯乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸與二環己基胺直接反應成鹽、析晶制得。本專利技術的頭霉素中間體化合物具有純度高和穩定性好等特點，有利于改善頭霉素終產品如頭孢米諾鈉、頭孢美唑鈉和頭孢替坦二鈉的純度，利于大規模生產應用。文檔編號C07C209/00GK103193796SQ20131011158公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月1日 優先權日2013年4月1日專利技術者湯沸, 符淙淙, 趙衛良, 王勇進 申請人:齊魯安替(臨邑)制藥有限公司本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種式（I）結構的頭霉素中間體化合物，FDA00002998129600011.jpg

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：湯沸，符淙淙，趙衛良，王勇進，
申請(專利權)人：齊魯安替臨邑制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：